Mis on EGFR-i positiivne kopsuvähk?

EGFR-i positiivse kopsuvähi ravi

Mis on EGFR-i mutatsioon ja miks see on oluline kopsuvähiga? Kuidas seda testitakse ja kuidas seda ravitakse? Kes tavaliselt on EGFR-i mutatsioon ja milline see tähendab teie prognoosi?

Ülevaade

EGFR-positiivne kopsuvähk tähistab kopsuvähki, mis testib EGFR-i mutatsiooni suhtes positiivseid tulemusi. EGFR tähistab epiteeli kasvufaktori retseptorit, valku, mis esineb nii normaalsete rakkude kui vähirakkude nagu kopsuvähi rakkude pinnal.

EGFR-i mutatsioonid on kõige sagedamini kopsu adenokartsinoomiga inimestel (mitteväikerakk-kopsuvähi vorm) sagedamini kopsuvähiga mittesuitsetajatel ja naistel esineb sagedamini kui meestel.

EGF-i kodeerivas geenis esinev mutatsioon on kopsuvähiga inimestega kõige sagedasem "toimiv" mutatsioon, mis tähendab, et see on kõige levinum geneetiline muutus, mille puhul on olemas ravimeetodid, mis otseselt suunatud kopsuvähi rakkudele. Viimastel aastatel on selle konkreetse molekulaarprofiiliga ravitud kopsuvähki tohutult edenenud. Alustuseks Iressa (gefitiniib) heakskiiduga 2003. aastal - ajal, mil meil ikkagi oli vähe arusaama EGFRist - peaaegu pooled uutest ravimitest, mis on heaks kiidetud kopsuvähi raviks alates 2016. aastast, käsitlevad seda konkreetset molekulaarset profiili.

Mis on EGFR-i muutus?

EGFR-i mutatsioon viitab DNA fragmendi mutatsioonile (kahjustusele) kopsuvähi rakus, mis kannab EGFR-i (epidermaalse kasvuteguri retseptori) valkude moodustamiseks mõeldud retsept.

Iga meie rakkude tuum sisaldab meie DNA-d, mis omakorda koosneb geenidest. Need geenid toimivad kõigi meie kehas toodetud valgudena. Teisisõnu, meie geenid on nagu juhised, mis kirjeldavad, kuidas kogu keha komponente ehitada.

Mõned neist geneetilisest juhistest toodetud valgud on seotud rakkude kasvu ja jagunemise reguleerimise protsessiga.

Kui geen, mis kannab EGFR-i loomiseks vajalikke juhiseid, on kahjustatud-muteerunud - see viiakse ümber ebanormaalseteks valkudeks.

sel juhul ebanormaalsed epiteeli kasvuretseptori (EGFR) valgud. Need ebanormaalsed valgud täidavad omakorda "ebanormaalset" funktsiooni rakkude kasvu reguleerimisel. Selle geeni saab muteerida mitmel erineval viisil (vt allpool).

Mis täpselt on EGFR?

Meie rakkudel on pinnal palju antigeene (unikaalsed valgud). EGFR (epidermaalse kasvufaktori retseptor) on üks neist valkudest, mis on leitud nii vähirakkude kui ka normaalsete rakkude pinnal. EGFR-i võib mõelda kui valguse lülitit. Kui kasvufaktorid (käesoleval juhul türosiini kinaasid) seonduvad EGFR-iga rakumassi välisküljel, saadetakse see signaal rakkude tuumale, mis ütleb, et see kasvab ja jagub.

Mõnes vähirakkudes on see valk üleekspresseeritud. Tulemuseks on analoogne valguslülitiga, mis jääb asendisse "sees" ja ütleb, et lahtri kasvab ja jaguneb ka siis, kui muidu peaks see peatuma. Sellisel viisil nimetatakse mõnikord EGFR-i mutatsiooni "aktiveerivaks mutatsiooniks".

Nüüd on meil saadaval ravimeid - türosiini kinaasi inhibiitoreid, mis teatud vähirakkudes selle valgu spetsiifiliselt "suunavad".

Need ravimid blokeerivad signaale, mis liiguvad rakkude sisemusse, ja rakkude kasvu peatub.

Riskitegurid ja esinemissagedus

EGFR-i mutatsioon esineb ligikaudu 15% -l USA-s kopsuvähiga inimestelt, kuid see arv tõuseb Ida-Aasia päritolu inimestele 35-50% -ni.

Seda esineb kõige sagedamini neuure -rakulise kopsuvähiga inimestel, mida nimetatakse kopsu adenokartsinoomiks. (Neid vähktõveid nimetatakse ka kui "mitte-lakkvähiks mitteväikerakk-kopsuvähk." Praegu on umbes 85% kopsuvähist mitteväikerakk-kopsuvähkest ja neist üle 50% on kopsu adenokartsinoomid.

EGFR mutatsioonid on:

• Naistel on sagedamini kui meestel. ( Naiste kopsuvähki ja meeste kopsuvähki on palju muid erinevusi )
• Kõige tavalisem on kopsu adenokartsinoomiga inimestel (kuid see võib leida inimestelt, kellel on muud mitteseotud vähirakkude alatüübid).
• Sageli leiavad mitte kunagi suitsetajad või inimesed, kes suitsetasid vaid kergelt. (Mitte-suitsetajat määratletakse kui isikut, kes on kogu elu jooksul suitsinud 100 või vähem sigaretti.) Kuigi 15% kopsuvähistest ekspresseerib üldiselt EGFR-i, on mittesuitsetajatel kopsuvähid seda mutatsiooni palju tõenäolisemad.
• Kõige tavalisem on kopsuvähiga noortel täiskasvanutel. ( Noortel täiskasvanutel esineb EGFRi mutatsioone ligikaudu 50% ulatuses kopsuvähist ).
• Aasia elanikud, eriti Ida-Aasia pärandi inimesed, levivad sagedamini.
• Aafrika ameeriklaste puhul on vähem levinud kui kaukaasialased.

Geenitestid

Nüüd soovitatakse seda Mitte-väikerakk-kopsuvähiga, eriti kopsu adenokartsinoomiga inimestel on oma kasvajatel molekulaarne profiilimine ( geenitesti ) tehtud, et otsida geneetiliste kõrvalekallete esinemist nende kopsuvähi rakkudes.

Võimalik, et saate kuulda oma vähirakkude geenimutatsioone, rääkides kõikidest geenidest ja rinnavähist. Vastupidiselt pärilikele geenimutatsioonidele omandavad need geneetiliselt muteerumised (somaatilised mutatsioonid) sünnijärgsete mutatsioonide korral, kuid nende molekulaarse profiilimisega leitud mutatsioonid on omandatud. Neid mutatsioone ei esine sünnijärgsel ajal, kuid hiljem areneb need elus rakk muutub vähirakkudeks.

Vähirakkudel võib olla palju mutatsioone, kuid ainult vähesed neist on otseselt seotud vähiprotsessiga. Need mutatsioonid põhjustavad ebanormaalsete valkude tekkimist, mis juhivad vähirakkude kasvu ja arengut. Need ebanormaalsed valgud "juhivad" vähi kasvu ja levikut ning seetõttu on nende tootmise eest vastutavad geneetilised mutatsioonid nimetatavad "juhi mutatsioonid". Mõned, kuid mitte kõik "draiveri mutatsioonid" on ka sihtmärgitavad mutatsioonid "või" rakendatavad mutatsioonid ", mis viitab asjaolule, et neid saab ravimeid sihtida.

Arvatakse, et juhtmutatsioonid esinevad 60% kopsu adenokartsinoomiga inimestel, ning see arv, samuti juukse mutatsioonid muudes kopsuvähivormides kasvab tõenäoliselt, kui meie arusaama vähi bioloogia kohta suureneb. Tavalised juhuslikud mutatsioonid on järgmised:

• EGFR mutatsioonid
• ALK ümberkorraldused
• ROS1 ümberkorraldused
• MET-amplifikatsioonid
• KRAS mutatsioonid
• HER2 mutatsioonid

Mitmete nimetatud kõrvalekallete korral on nüüdseks kättesaadavad sihtotstarbelised ravimeetodid. Need ravimid seovad spetsiifiliselt vähirakke ja neil on sageli vähem kõrvaltoimeid kui traditsioonilised kemoteraapias kasutatavad ravimid, mis on suunatud kõikidele kiiresti kasvavatele rakkudele.

Lisaks on olemas kliinilised uuringud muude tüüpi mutatsioonide ja geneetiliste muutuste ning erinevate kopsuvähi vormide jaoks. Üldiselt ei ole inimestel tavaliselt rohkem kui üks neist mutatsioonidest. Näiteks EGFR-i mutatsiooniga isiku jaoks on ebatõenäoline (kuid mitte võimatu) ka nende kopsuvähi rakkudes ALK-i ümberkorraldamine või KRAS-mutatsioon.

Diagnoosimine

Koe biopsia

Geenitestide tegemiseks tuleb saada kasvaja proov. Enamikul juhtudel nõuab testimine koeproovide tegemist, mis on saadud kopsu biopsia käigus . Seda võib teha nõelbiopsia abil, bronhokoskoopia ajal või läbi avatud kopsu biopsia. Mõnikord tehakse katseid kasvajaga, mis on kopsuvähi operatsiooni ajal täielikult eemaldatud.

Vedel biopsia

2016. aasta juunis kinnitati EGFR mutatsioonide avastamiseks uus vedel-biopsia test. Erinevalt invasiivsematest kudede biopsiatest võib seda katset teha lihtsa vereanalüüsi abil. Praegu peetakse neid katseid uuritavaks ja neid ei kasutata üksi, et suunata kopsuvähki diagnoosi ja ravi, kuid pakuvad palju lubadust. Loodetakse, et need testid pakuvad võimalust jälgida inimesi, kellel on EGFR-positiivne kopsuvähk, reaalajas tulevikus. Praegusel ajal teame ainult, et kasvaja on muutunud resistentseks ravimite suhtes, mis sihivad EGFRi, kui ta ei suuda kopsu skaneerimisel reageerida (hakkab kasvama või levima). Vedelad biopsiaprojektid annaksid arstidele võimaluse teada saada, kasvaja on muutunud resistentseks ja seega muutub efektiivsemaks raviks kiiremini kui praegu on võimalik.

Vähirakkude geneetilised muutused

Selleks, et paremini mõista molekulaarset profiilimist ja sihipäraseid kopsuvähi ravimeetodeid, on kasulik määratleda mõned põhilised geneetilised printsiibid. Vähirakkudes võib esineda mitmeid erinevaid geneetilisi muutusi. Need sisaldavad:

• Mutatsioonid - mutatsioon on geeni moodustava DNA järjestuse muutus.
• Ümberkorraldused - ümberkorraldustes teisendatakse DNA järjestus.
• Translocations - Need muutused ilmnevad siis, kui ühe kromosoomi geeni osa viiakse DNA erinevasse piirkonda.
• Gene fusion - Fusion geen tekib siis, kui translokatsioon toob kokku kaks geeni, mis tavaliselt ei ole koos.
• Amplifitseerimine tähendab geeni mitu eksemplari tootmist ja see on vähirakkudes tavaline.

On ka erinevaid mutatsioonide tüüpe. Mõned neist on lihtsasti järgmised:

• Punktmutatsioonid - Punktmutatsioon viitab mutatsioonile, milles üks aste asendatakse teisega.
• Kustutamine - kustutamisel kaotatakse või kustutatakse geneetilise materjali tükk
• Sisestused - sisestamisel lisatakse geenile geneetilise materjali tükk.

Tüübid

EGFR-i mutatsioon ei viita ühele geeni kõrvalekalletele. Selle asemel on EGFR-i mutatsioonid paljusid erinevaid tüüpe, mis varieeruvad nii mutatsiooni tüübis (nagu eespool kirjeldatud) kui ka mutatsiooni asukohas geenis. Teisisõnu on EGFRi geneetiliselt muutmiseks palju võimalusi

EGFR-i mutatsioonid võivad esineda erinevates kohtades eksonil 18 kuni 21. Kõige sagedasemad EGFR-i mutatsioonid (umbes 90 protsenti) on kas eksoni 19 deletsioonid (puuduv geneetiline materjal) või ekson 21 L858 punkti mutatsioonid. (Vt T790 mutatsioone, millest allpool sageli esineb resistentsus).

Ravi

Praegu on olemas kolm FDA heakskiidetud ravimit, mis on kättesaadavad EGFR-positiivse kopsu adenokartsinoomi raviks, samuti lammaste rakukartsinoomi raviks ja EGFR-positiivse resistentsusega kopsuvähi raviks. Neid ravimeid nimetatakse türosiini kinaasi inhibiitoriteks. Nad blokeerivad EGFR valgu aktiivsust.

Heakskiidetud ravimid kopsu adenokartsinoomi jaoks on järgmised:

• Tarceva (erlotiniib)
• Gilotrif (afatiniib)
• Iressa (gefitiniib)

Heakskiidetud ravimid T790 mutatsioonideks on:

• Tagrisso (osimertinib)

Võite kuulda oma onkoloogi rääkimist nendest ravimitest "põlvkondade" kohta. Tarceva on esimese põlvkonna EGFR inhibiitor, Gilotrif on teise põlvkonna ja kolmanda põlvkonna EGFR inhibiitor Tagrisso.

EGFR-i kopsu adenokartsinoomi inhibiitorid

Mis on kolm ravimit esimest rida EGFR-positiivse kopsu adenokartsinoomi jaoks, kuidas arstid valivad, milline neist türosiinikinaasi inhibiitoritest võib teie konkreetsele vähile kõige paremini toimida?

Eri EGFR inhibiitori valik sõltub suuresti teie onkoloogi eelistusest (ja teie asukohast). On väikseid erinevusi. Iressa tunneb kõige vähem kõrvaltoimeid ja seda võib pidada esmaseks valikuks teiste peamiste ravimite või vanurite puhul. Vastupidiselt sellele võivad Gilotrifil mõnevõrra suuremad kõrvaltoimed (eriti suuhaavandid), kuid neil võib olla ka suurem üldine elulemus. Gilotrif võib inimestel, kellel on eksoni 19 geenide kustutamine, veidi paremini töötada. Siiski on palju teisi tegureid, mida teie onkoloog küsiks teie vähki silmas pidades.

EGFR ja kopsukartsinoom

EGFRi rada võib samuti olla suunatud inimestele, kellel on kopsude lamerakulise kartsinoomi, kellel ei ole EGFR-i mutatsioone, kuid teistsuguse mehhanismi abil.

EGFR-i mutatsiooni asemel, mis juhivad neid vähki, on kasv seotud pigem EGFR-i amplifikatsiooniga . Selle asemel, et kasutada türosiini kinaasi inhibiitoreid EGFR - i mutatsiooni sihtmärgiks, on EGFR -i vastased antikehad kasutatavad ravimid, mis seonduvad EGFR-ga rakkude välispiiril (vähktõve korral, millel puudub EGFR mutatsioon) signaaliradade katkestamiseks.

Portrazza (necitumumab) kinnitati 2015. aastal koos kemoteraapiaga kaugelearenenud lammaste rakukartsinoomiga inimestel, kellel ei olnud eelnev ravi. Portrazza on monoklonaalne antikeha (inimese tekitatud antikeha), mis blokeerib EGFRi aktiivsust. Anti-EGFR-vastased antikeharavi ravimid - nagu ravimid Erbitux (tsetuksimab) ja Vectibix (panitumumab) - on kasutatud ka teiste vähivastaste ravimitega.

Erinevalt adenokartsinoomidest, mida manustatakse suu kaudu, kasutatakse intravenoosselt anti-EGFR-ravi ravimit Portrazza.

Ravi vastupanu

Kahjuks, kuigi kopsuvähk võib esialgu türosiini kinaasi inhibiitoritele väga hästi reageerida, muutuvad nad peaaegu alati aja jooksul resistentseks. Siiski võib varieeruda märkimisväärselt varieeruv aeg enne vastupanu tekkimist. Kuigi keskmine aeg ravi algusest kuni resistentsuse tekkimiseni on 9 kuni 13 kuud, on need ravimid mõnedele inimestele aastaid olnud tõhusad.

Praegusel ajal leiame tavaliselt, et kasvaja on muutunud resistentseks, kui see hakkab uuesti kasvama või levima. Sellel ajal tehakse tihti korduv biopsia, millele järgneb molekulaarne profiilimine. Nagu eespool märgitud, loodetakse, et vedeliku biopsia muutub viisiks, kuidas määrata kasvaja tulevikus resistentne.

Resistentse EGFR-i positiivse kopsuvähi ravi

Nagu EGFR-i mutatsioonid on erinevad, on mitmeid viise, kuidas vähk võib muutuda resistentseks. Vähirakud muutuvad alati ja tekitavad sageli mutatsioone, mis muudavad need resistentseks kasutatavate ravimite suhtes.

Umbes pooltel inimestel tekib teine ​​mutatsioon - EGFR T790 nimetatakse eksoni 20 deletsiooniks. See mutatsioon mõjutab EGFRi piirkonda, millega esimese ja teise rühma türosiini kinaasi inhibiitorid (nagu Tarceva) seostuvad, muutes kõik kolm ravimit eespool (Tarceva, Gilotrif ja Iressa) ebaefektiivseks. Nende patsientidega, kellel on metastaatiline EGFR T790 mutatsioon positiivne mitteväikerakk-kopsuvähk, on Tagrisso või AZD9291 (osimertinib) ravimid heaks kiidetud. Samas, kui vastupanu tekib esimese põlvkonna ravimitega, võib omandatud vastupanu kujuneda ka kolmanda põlvkonna türosiini kinaasi inhibiitoritena. Loodetavasti jätkatakse ravimite väljatöötamist resistentsete tuumorite jaoks, nii et paljud inimesed suudavad elada kopsuvähiga kui kroonilise haiguse vormis, mida ei ole ravitud, kuid mida kontrollitakse nende ravimitega.

Link Metastasele Bra

Kahjuks on vere-aju barjääri olemasolu, mis on tihedalt kudede, mis aju kapillaarid on piiratud, paljud neist ravimitest ei jõua ajukahjudele. Vere-aju barjäär on loodud selleks, et piirata toksiinide võime aju juurdepääsuks, kuid kahjuks takistab sageli kemoteraapiat ja sihtotstarbelisi ravimeetodeid ka ajusse jõudmisest. Kuna kopsuvähki on kalduvus levida ajju, on see aju metastaasidega kopsuvähiga patsientide jaoks märkimisväärne probleem.

Üks ravim, mida praegu uuritakse kliinilistes uuringutes, oli AZD3759 mõeldud läbima hematoentsefaalbarjääri ja loodetakse, et see ravim või teised hinnatavad ravimid võivad aidata neil, kellel esineb EGFR mutatsiooniga positiivne kopsuvähk, kellel on ka aju metastaasid või leptomeningeaalne haigus .

Ravi kõrvaltoimed

Türosiini kinaasi inhibiitorite kõige sagedasem kõrvaltoime, mis esineb ligikaudu 80 protsenti inimestelt, on nahalööve. Harvem võib esineda ka kõhulahtisus.

Tarceva (erlotiniib) nahalööbed (ja muud türosiini kinaasi inhibiitorid) on sarnased aknele, mis ilmnevad näol, ülemisel rinnal ja seljal. Vastavalt lööbe aspektile, kui valgeid peakesi ei esine, kasutatakse lokaalseid kortikosteroidide kreeme (näiteks hüdrokortisoonikreemi). Kui valgeid pead ja lööve näivad nakatunud, kasutatakse suu kaudu antibiootikume. Mõnikord tuleb ravimite annust vähendada.

Kliinilistes uuringutes

Nagu varem mainitud, on nende muutuste ravimiseks tehtud suuri edusamme nii kopsuvähiga geneetiliste muutuste kindlakstegemisel kui ka suunatud ravimeetodites. Praegu on olemas palju kliinilisi uuringuid , kus vaadeldakse teisi ravimeid EGFR-i mutatsiooni positiivse kopsuvähi raviks, samuti vähirakkude muude molekulaarsete muutuste raviks.

Vastavalt riiklikule vähiinstituudile peaksid kopsuvähiga inimesed kaaluma kliinilistes uuringutes osalemist. Paljud praegu kasutatavad ravimid olid kättesaadavad vaid lühikese aja jooksul tehtud kliinilise uuringu osana. Mitmed kopsuvähi organisatsioonid on töötanud koos, et moodustada kopsuvähiga kliiniline uuring, mis vastab kõigile, kellel on kopsuvähk. Selle tasuta teenusega saavad arstid teie konkreetse kopsuvähiga sobitada kliinilises uuringus, mis toimub kõikjal maailmas.

Toetus ja toimetulek

Kui teil on hiljuti diagnoositud kopsuvähk, tee üks parimaid asju, mida saate teha - võttes aega oma vähktõbi tundmaõppimiseks. Siin on mõned näpunäited selle kohta, kuidas leida teavet vähese vähi kohta veebis, samuti mõned esimesed sammud, mida teha äsja diagnoositud juhtudel .

Lisaks teie vähktõbe õppimisele aitab õppida ennast kui vähktõve patsienti propageerima . Kuigi võite olla harjunud roheliste paeltega kui valge kopsuvähi paelad, on kopsuvähki toetav kogukond tugev ja tugevam. Paljudel inimestel on kasulik kaasata nendesse tugigruppidesse ja kogukondadesse mitte ainult selleks, et leida toetust keegi, kes on seal viibinud, vaid meetod, mis võimaldab hoida kursis haiguse kõige uuemate uuringutega.

Ravi-ja õnneks-ellujäämise määr - kopsuvähki on paranemas ja on palju lootust. Aastatel 2011-2015 heaks kiideti rohkem ravimeid kui 2015. aastale eelnenud 40 aasta jooksul. Kuid vähk on siiski maraton, mitte sprint. Kui teil on vähktõbe, jõuate oma pere ja sõprade juurde ja lubage neil teid aidata. Positiivse suhtumise säilitamine vähktõvedega on aeg-ajalt kasulik, aga veenduge, et teil oleksid mõned lähedased sõbrad, kellega saate täielikult avada ja väljendada oma mitte-nii positiivseid ja hirmunud tundeid. Kui see on teie armastatud inimene, kellel on diagnoositud, vaadake neid mõtteid selle kohta, mis on tõesti vähiga elamine .

_Allikad:

_{Greenhalgh, J., Dwan, K., Boland, A. et al. Arenenud epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) mutatsiooniga positiivne mitteväikereline mitteväikerakk-kopsuvähk. Süstemaatiliste ülevaadete Cochrane'i andmebaas . 2016. 5: CD010383.}

_{Hasegawa, T., Ando, ​​M., Maemondo, M. et al. Suitsetamise staatuse roll mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientide progresseerumisvaba elulemusega, mis sisaldab esimest liini EGFR türosiini kinaasi inhibiitorit saanud epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) mutatsioone ja plaatina-duubel-kemoteraapiat: eelseisvate randomiseeritud uuringute metaanalüüs . Onkoloog . 2015. 20 (3): 307-15.}

_{Tan, C., Cho, B., ja R. Soo. Järgmise põlvkonna epidermaalse kasvufaktori retseptori türosiini kinaasi inhibiitorid epidermaalse kasvufaktori retseptor-mutantse mitteväikerakk-kopsuvähiga. Kopsuvähk . 2016. 93: 59-68.}

_{Tan, D., Yom, S., Tsao, M. et al. Rahvusvaheline kopsuvähivastaste uuringute liit konsensusaruanne EGFR mutatsiooni positiivse mitteväikerakk-kopsuvähiga haiguse optimeerimise kohta: staatus 2016. aastal. Thoracic Oncology ajakiri . 2016. aasta 20. mail. (EPub enne trükkimist).}

_{Vanderbilt vähikeskus. MyCancerGenome.org. EGFR mitteväikerakk-kopsuvähiga (NSCLC). Uuendatud 06/18/15. https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr/}