ROS1 geeni ümberkorralduse mõistmine mitteväikerakk-kopsuvähki
ROS1-i ümberkorraldamine on kromosoomide kõrvalekalle, mis võib esineda vähirakkudes, nagu näiteks kopsuvähi rakud. Kromosoomid ja meie kromosoomide moodustavad geenid kannavad koodi sellistele asjadele nagu meie silmade värv. Nad kodeerivad ka (valgeid) valke, mis reguleerivad rakkude kasvu ja jagunemist. Kui üks nendest geenidest või kromosoomidest on kahjustatud, muteerunud või ümberkorraldatud, kodeerivad nad ebanormaalset valku, mis võib seejärel toimida ebanormaalsete funktsioonide korral, näiteks vähi kasvu kiirendamisel.
Geeni mõtlemise viis on kujutada sõnade seeriat, mis sõnu täpsustavad. Kui need tähed on segamini aetud, ilmuvad sõnad valesti. Kui kromosoomi geenid on ümber kujundatud erinevatesse mustritesse, siis tulevad sõnad samuti valed. Kui kuulete fraasi "geeni translokatsioon", tähendab see lihtsalt, et ROS1 geeni tähed on ebaharilikult kinnitatud teise geeni külge, mille tagajärjeks on tähemärkide "õigekiri" segamine.
ROS1 geeni ümberkorraldamine
Kõik geenimutatsioonid ja ümberkorraldused pole võrdsed. Mõned koodid valkude jaoks, mis toimivad juhidena. ROS1 geen kodeerib valku, mis toimib juhina, on see, mis võib näidata rakkude kasvu ja jagunemise korral. Kui geen ümber paigutatakse, võib ebanormaalne valk põhjustada ebanormaalset kasvu ja rakkude jagunemist.
See valk on üks paljudest valkudest (ensüümid), mida nimetatakse türosiini kinaasideks. Need valgud saadavad signaale raku kasvukeskusele, mis annab teada, millal jagada ja paljuneda.
ROS1-i ümberkorraldused on siiani leitud mitteväikerakk-kopsuvähiga inimestel ja sellistel juhtudel ainult kopsu adenokartsinoomiga inimestel. Seda ei leitud inimestel, kellel on mutatsioonid EGFRis või KRAS või ALK ümberkorraldustes.
Võrreldes teiste kopsuvähi vormidega leiti 2015. aasta uuringust, et:
- ROS1-i ümberkorraldustega inimeste keskmine vanus oli 50,5. ( Kopsuvähi keskmine vanus on üldiselt 72.)
- Naised olid pisut levinumad, et 64,5% olid naised. (Meestel esineb kopsuvähk veidi sagedamini kui naistel.)
- Suurem protsent-67,7 protsenti - ei suitsetanud kunagi. (Kopsuvähk kindlasti esineb mitte-suitsetajatel, kusjuures vähemalt 20 protsenti kopsuvähistest on naised, kes ei suitseta enam).
- Kopsu adenokartsinoomiga inimestel oli ROS1-i ümberasetamisel 3,1 protsenti.
Kas teate, kas türosiini kinaasi inhibiitor, mis töötab teise geeni ümberkorralduse-kopsuvähi korral koos ALK-i ümberkorraldusega või ALK-positiivse kopsuvähi, võiks töötada, et blokeerida reorganiseeritud ROS1 geeni poolt tekitatava ebanormaalse valgu toime? Noh, teadlased proovisid ravimit, mida on ALK-positiivse kopsuvähiga inimestel edukalt kasutatud. Üllatuslikult oli see ROS1-positiivse kopsuvähi puhul veelgi tugevam.
Diagnostiline testimine
On mitmeid viise, kuidas kopsuvähki põdevatel inimestel saab testida, kas neil on ROS1 ümberasustamine. Katset tehakse kopsu biopsia või kopsuvähi operatsiooni koeproovis. Loodetakse, et tulevikus on katsed kättesaadavad vedeliku biopsia abil - verega tehtav test, mida on võimalik saada lihtsa verejuhtimisega.
Testimismeetodid hõlmavad immunohistokeemiat ja fluorestsentsi in situ hübridisatsiooni (FISH). Katsetamise parimate meetodite kindlaksmääramiseks on käimas uuringud.
Kuna ROS1- retseptoritega inimestel pole KRAS-i ja EGFR-i mutatsioone või ALK-i ümberkorraldusi (vähemalt seda pole seni testitud) testitakse tavaliselt inimestele, kes on nende mutatsioonide ja ümberkorralduste suhtes negatiivsed. Võite kuulda seda, mida nimetatakse "kolmekordseks negatiivseks" mitteväikerakk-kopsuvähkiks, mida ei tohi segamini ajada kolmekordselt negatiivse rinnanäärmevähiga, mis on täiesti erinev. Ühes uuringus leiti, et KRAS-i ja EGFR-i negatiivse tulemuse saanud patsientidest oli 25% ALK või ROS1 fusioongeeni suhtes positiivne.
Arvatakse, et kõigil, kellel on mitteväikerakk-kopsuvähk, eriti kopsu adenokartsinoom, peaks geneetiline testimine (molekulaarne profiilimine) olema tehtud nende kopsukasvajatel. Katsed on eriti olulised kopsuvähiga noortel täiskasvanutel , kellel esineb sageli ravitavaid mutatsioone ja võib hästi reageerida ühele türosiinkinaasi inhibiitorite rühma kuuluvatest ravimitest. Lisaks on väga tähtis, et mitte-suitsetajatel oleks tehtud katseid, sest mitte-suitsetajate seas esineb sageli mutatsioone ja ümberkorraldusi.
ROS1 positiivne kopsuvähk
ROS1-positiivne kopsuvähk on kopsukasvaja, mis testib positiivselt ROS1-geeni ümberkorraldust, mis on üks teadaolevatest "juhtmutatsioonidest", mis leiti kopsuvähist. ROS1-positiivne kopsuvähk moodustab ainult ühe protsendi kuni kahe protsendi ulatuses kopsuvähist. Kuid kaaludes, kui tavaline kopsuvähk on, kujutab see ikka veel paljusid inimesi, kellel on see haigus.
ROS1-i ümberkorraldused leiti esmakordselt glioblastoomi multiformse aju vähi tüüpidest ning neid on leitud ka mõnedes teistes vähktõvedes, kaasa arvatud munasarjavähk, kolorektaalne kartsinoom, maovähk ja kolangiokartsinoom.
On oluline rõhutada, et geenide ümberkorraldamise tüüp, millest me räägime, on omandatud geneetiline muutus. Erinevalt geneetilisest mutatsioonist ja ümberkorraldustest, mille inimesed on sündinud, millest mõned võivad inimesi vähki soodustada, ei ole ROS1 geeni ümberkorraldamine sünnist saadik. Sa ei pea muretsema, et teie lapsed pärivad ümberkorraldused.
Ravi
- Operatsioon - inimestele, kellel on I etapp IIIA-st, võib olla valikul kopsuvähk . Mitte kõik need astmed kasvajad ei tööta, kuid kui need on, võib operatsioon pakkuda ravivastust.
- Keemoteraapia - Ka sihtotstarbelise ravi korral on ROS1-positiivsetel kasvajatel efektiivsed ka mõned kemoteraapias kasutatavad ained. ROS1-positiivne kopsuvähk tundub olevat eriti tundlik kemoteraapias kasutatava ravimi Alimta (pemetrekseed) suhtes, kusjuures ühel uuringus on ravimi suhtes reageerinud üle 50 protsendi.
- Sihtotstarbelised ravimeetodid - Xalkori (krizotiniib) on türosiini kinaasi inhibiitor, mis oli algselt heaks kiidetud ALK-positiivse kopsuvähi raviks. Soovitatav on esimene rida - see tähendab enne mis tahes muid ravimeetodeid (kuigi samal ajal võib kasutada ka teisi ravimeid), samuti kõigile, kes on haiguse eelnevalt raviks saanud. See ravim anti heakskiituks ALK-positiivsele kopsuvähile 2013. aastal ja tekitas põnevust hiljem, kui ROS1-tüüpi kopsuvähiga patsientide I faasi kliinilised uuringud vastas veelgi paremini ravimi suhtes. Nendes kliinilistes uuringutes oli ravimite ravivastuse arv 70 kuni 80 protsenti. ROS1-positiivse kopsuvähiga ravimiseks anti ravim ravimi läbimurdeliseks kasutamiseks 2015. aasta aprillis. Loratiniib, kui see on heaks kiidetud neile, kelle vähk on Xalkoroga edasi liikunud. Ignita (entretinib) ei tööta neil, kelle jaoks Xalkori on ebaõnnestunud, kuid võib olla kasulik neile, kellel on aju metastaasid.
- Kliinilised uuringud - ROS1-positiivse kopsuvähiga patsientide kliinilistes uuringutes uuritakse muid ravimeid, eriti sihtotstarbelisi ravimeetodeid. Mõned neist on Zykadia (ceritiniib), mis on sarnane krizotiniibiga, mis on heaks kiidetud ALK-positiivse kopsuvähi raviks. ROS1-i ümberkorraldamiseks positiivsed muud ravimid, mida uuritakse kopsuvähkide suhtes, on Cometriq (cabozantinib) ja teised. Lisateavet kopsuvähiga kliinilistest uuringutest leiate, et võtaksite ühendust kõigi vabade kliiniliste uuringute sobivusega, mis on kättesaadavad kõigile kopsuvähiga patsientidele.
Aju metastaasid
ROS1-positiivsed kopsuvähkid levivad aju sageli. Hinnanguliselt tekitab 25-40 protsenti inimestel, kellel on diabeet mitteväikerakk-kopsuvähiga, ajude metastaase kahe esimese raviperioodi jooksul.
Kahjuks ei toimi Xalkori (krizotiniib) ROS1-positiivse kopsuvähi inimestel väga hästi aju metastaasidega. See ravim, nagu paljud, ei tõkesta väga hästi hematoentsefarjääri . Vere-aju barjäär on spetsiaalsete membraanide kontrollisüsteem, mis kaitseb toksiine (ja ka kemoteraapiat sisaldavaid ravimeid) sisenemise aju tundlikus keskkonnas.
Kopsuvähiga inimestel võib ajurakkude metastaasid ajukahjustusega toimida suhteliselt hästi. On leitud, et ROS1-retseptoritega inimestel on kasvajad, mis võivad olla nende ravivõimaluste suhtes eriti tundlikud. Kiirgust võib anda paaril viisil:
- Stereotaktiline radioteraapia - Sellises lähenemisviisis, mida te võite kuulda nimetatuna "kübernööv" või gammaküte, suunatakse kiirgust aju lokaliseeritavatesse kohtadesse.
- Kogu aju kiirteraapia - kogu ajju kiiritusravi korral ravitakse kogu aju kiiritust.
Nende kahe raviviiside valik on arutelu valdkond. Stereotaktiline radioteraapia - kuna see ravib ainult väikest osa ajust - on vähem kõrvaltoimeid. Kuid terve ajuradioteraapia võib vähendada korduva aju metastaase, mis on väga levinud inimestel, kellel on aju metastaasid juba olemas.
Selles otsuses on ka "täppide" arv. Inimesed, kellel on mõned kuni kolm või neli metastaasi, on kergem stereotaktilise meetodiga ravida kui neil, kellel on mitu metastaasi.
Ravimiresistentsus
Enamik inimesi muutub Xalkori (crizotiniib) tõttu uute omandatud mutatsioonide tõttu lõpuks resistentseks. Selles kategoorias on uued ravimid Cometriq (kabosantiniib) algsetes uuringutes väga paljutõotav. See näib olevat võimeline ületama nende sekundaarsete mutatsioonide resistentsust varajastes uuringutes.
Ettevaatust seoses E-vitamiini ja Crizotiniibiga
Uuringud 2017 ja 2018 näitavad, et E-vitamiini komponent, mida nimetatakse a-tokoferooliks, võib oluliselt vähendada krizotiniibi efektiivsust. Kuna enamik E-vitamiini toidulisandeid, nagu ka E-vitamiine sisaldavad vitamiinid on osaliselt või suures osas a-tokoferool, tuleks neid toidulisandeid vältida, välja arvatud juhul, kui selle on spetsiaalselt teie onkoloog määranud.
Prognoos
ROS1-positiivsed kopsuvähid kipuvad olema agressiivsed ning kasvavad ja levivad üsna kiiresti, kuid reageerivad ka peaaegu enneolematult sihtrühmaks. Kuna ravi oli alles hiljuti heaks kiidetud, on raske teada, mis inimese eluea pikkus keskmiselt on. Kuid seni vaadeldud vastused on julgustavad.
Ühes uuringus oli Xalkorori töö keskmine aeg (aeg, mille möödumisel pooled töötajad lõpetas, kuid kes töötas teisel poolel) oli 17 kuud; enamik ravitud inimestest vastas ravile.
Loodetakse, et kui inimesed saavad selle ravimi suhtes resistentseks, et teised on saadaval, heaks kiidetud või kliinilistes uuringutes, mis võivad seejärel katkestatud ravimi asendada. Nagu märgitud, on märke sellest, et see võib juhtuda.
Lähitulevikus loodetavasti ravitakse nende mutatsioonide ja ümberkorraldustega kopsuvähki pigem kroonilise haigusega, nagu näiteks diabeedi ravimine. Isegi kui vähk ei ole veel ravitav, on see loodetavasti kontrollitav.
Tugi ja ühendus
ROS1 positiivse kopsuvähiga inimestega on kogunenud imeline rühma. ROS1Derid on ühendanud ROS1-positiivsete kasvajate ravi-uuringute kiirendamise. Kuna see on kasvaja suhteliselt aeg-ajane molekulaarprofiil, ei ole paljud ühenduse kogenud onkoloogid kursis uusimate olemasolevate uuringute ja kliiniliste uuringutega. Sellel saidil on neil link ROS1-positiivse kopsuvähiga uurivatele tippteadlastele ja teadlastele, kui teie arst soovib uuringu südames keegi küsitleda. Ülemaailmne ROS1-algatus on partnerlus, mis ühendab teadlasi, patsiente, hooldajaid ja arste kogu maailmas, et parandada patsientide tulemusi ja kiirendada teadustööd.
Sõna alguses
Keegi ei peaks läbi minema ainult kopsuvähki. Kui teie armastatud isikul on diagnoositud kopsuvähk, vaadake neid mõtteid selle kohta, millal teie lähedasel on kopsuvähk .
Kopsuvähirühmas osalemine võib olla väga kasulik ka nende jaoks, kes tavaliselt rühmitusi ei tööta. Kuna ROS1-positiivne kopsuvähk on üsna haruldane, on ebatõenäoline, et leiad palju inimesi oma kogukonnas, kellel on samad füüsilised ja emotsionaalsed väljakutsed, mis teil on.
LUNGevity HOPE tippkohtumisel moodustati 2015. aastal rühm, mis koosneb ainult ROS1-positiivse kopsuvähiga kokku puutuvatest inimestest. See on põneva ajastu inimestele, kellel on kopsuvähk, kuna patsiendid töötavad koos arstidega mitte ainult nende haiguse mõistmiseks, vaid ka selleks, et anda oma panus teadustöösse, mida on veel vaja teha.
Allikad:
Davare, M., Saborowski, A., Eide, C. et al. Foretiniib on onkogeensete ROS1 sulandvalkude tugev inhibiitor. Ameerika Ühendriikide Riikliku Teaduste Akadeemia toimingud . 2013. 110 (48): 19519-24.
Drilon, A., Somwar, R., Wagner, J. et al. ROS1-ümberkorraldatud kopsuvähiga patsiendil on uudne kriosotiniibi resistentse lahusti-eesmine mutatsioon, mis vastab kabozantiniibravi suhtes. Kliinilise vähi uuringud . 2015. aasta 16. detsember.
Katayama, R., Kobayashi, Y., Friboulet, L. et a. Cabozantiniib kaotab kriosotiniibi resistentsuse ROS1 fusioonpositiivse vähi korral. Kliinilise vähi uuringud . 2015. 21 (1): 166-74.
Lukas, R., Hasan, Y., Nicholas, M. ja R. Salgia. ROS1-reorganiseeritud mitteväikerakk-kopsuvähiga aju metastaasid vastavad väikese annuse kiirteraapiale. Clinical Neuroscience ajakiri . 2015. 22 (12): 1978-9.
Mazieres, J., Zalcman, G., Crino, L. et al. Krizotiniibravi kaugelearenenud kopsu adenokartsinoomile ja ROS1-i ümberkorraldusele: tuleneb EUROS1 kohordist. Clinical Oncology ajakiri . 2015. 33 (9): 992-9.
Sequist, L ja J. Neal. Individuaalne, genotüübiga suunatud ravi kaugelearenenud mitteväikerakulise kopsuvähi raviks. UpToDate 01.12.16.
Shaw, A., Ou, S., Bang, Y. et al. Ris-1 ümberkorraldatud mitteväikerakk-kopsuvähk Crizotiniib. New England Journal of Medicine . 2014. 371 (21): 1963-71.
Saalomon B. Valideerimine ROS1 ümberkorraldused kui terapeutiline eesmärk mitteväikerakulise kopsuvähi. Clinical Oncology ajakiri . 9. veebruar 2015.
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. E-vitamiini, a-tokoferooli peamine komponent inhibeerib Crixotiniibi kasvajavastast toimet rakkude vastu, mida on transformeeritud EML4-ALK-iga. Euroopa Journal of Pharmacology . 2018. aasta 11. veebruar (e-post enne trükkimist).