EML4-ALK kopsuvähk ja tsirisotiniibi roll
Kui arst on teile öelnud, et teil on ALK-i ümberasustamine või ALK-positiivne kopsuvähk, võib tunduda, et olete riigis, kus räägitakse võõrkeelt ilma tõlketa. Mis täpselt on ALK, kui sageli on ALK-i ümberasustamine ja kuidas ravitakse inimesi, kellel on ALK-positiivne kopsuvähk?
ALK-muatsiooni määratlus
ALK-i ümberkorraldus on geenist ebanormaalsus, mis võib esineda vähirakkudes, nagu näiteks kopsuvähi rakud.
Kiire ülevaate saamiseks on meie geenid kromosoomide osad meie DNA-s, mis kodeerivad selliseid asju nagu meie silmade värv ja juuste värv. Need on ka skeem, mis kodeerib valke, mis käitavad protsesse, mis hoiavad meie keha sujuvalt sujuvaid või põhjustavad rakkude jagunemist ja kasvu.
Vähirakud on rakud, mis on läbinud mitmeid geenimutatsioone - muutusi geenides - vähirakkude saamise protsessis. Nagu inimestel, on iga vähk erinevad ja kannab erinevaid mutatsioone ja geneetilisi muutusi. Need muteerunud geenid omakorda kodeerivad valke, mis on ebanormaalsed ja täidavad ebanormaalseid funktsioone, nagu vähi kasvu juhtimine.
ALK-mutatsioon, mis avastati 2007. aastal, on mutatsioon geenis, mida nimetatakse ALK-le (anaplastiline lümfoomi kinaas). Täpsemalt öeldes on see mutatsioon tegelikult geenide ümberkorraldamine-kahe geeni, mis on tuntud kui ALK ja EML4 (ehhinoderm-mikrotuubuliga seotud valk nagu 4.) See ebanormaalne geen (fusioongeen) kodeerib omakorda ebanormaalset valku, mida nimetatakse türosiini kinaasiks (türosiini kinaase on palju).
Türosiini kinaasid on ensüümid (valgud), mis toimivad keemiliste saatjana, saates signaale rakkude kasvukeskusele, mis räägivad sellel rakul jagunemist ja paljunemist. Lihtsalt türosiini kinaas "juhib" või määrab vähi kasvu (sellised mutatsioonid nagu EML4-ALK fusioongeen on tuntud kui "juhi mutatsioonid").
Selle avastuse põnev osa on see, et nüüd võib mõnda vähki ravida türosiini kinaasi inhibiitoritega, ravimitega, mis blokeerivad türosiini kinaasi (antud juhul liitvalgu EML4-ALK) ja pärsivad vähi kasvu, blokeerides signaale, mis ütlevad rakule jagama. Põhiliselt kontrollides vähi "on-off" lülitit, on need ravimid parandanud mõnede inimestega, kellel on ALK-mutatsioone, elavate inimeste elu.
Mõned inimesed tunnevad mõnda mitte-väikerakulise kopsuvähiga inimesel leitud mutatsiooni, mida nimetatakse EGFR mutatsiooniks . See mutatsioon põhjustab ka ebanormaalsete türosiini kinaasi valkude moodustumist ja EGFR türosiinkinaasi inhibiitor Tarceva (erlotiniib) on pikendanud paljude kopsuvähiga inimeste elu, kellel on selle mutatsiooniga positiivne kasvaja.
Järgnevad artiklid räägivad veel vähktõve mutatsioonide rollist vähirakkudes:
Mis on ALK-positiivne kopsuvähk?
ALK-positiivne kopsuvähk tähendab inimesi, kellel on kopsuvähk, kes testib ALK-mutatsiooni (EML4-ALK fusioongeen) suhtes positiivseid tulemusi. See mutatsioon esineb kolm kuni viis protsenti mitteväikerakk-kopsuvähiga inimesest. See võib esmapilgul tunduda väike arv, kuid arvestades USAsse (igal aastal 2017. aastal hinnanguliselt üle 200 000 inimese) suurt arvu kopsuvähki, kellel on diagnoositud kopsuvähki, on see arv tegelikult üsna suur.
Kas ALK-i ümberkorraldused on nähtud ainult kopsuvähki?
Seda EML4-ALK fusioongeeni leiti ka mõnedel neuroblastoomi ja anaplastiliste suurte rakuliste lümfoomidega inimestel .
Muutuste selgitamine vähiga inimestel
Segane ja tähtis märkida, et EML4-ALK fusioongeen ei ole pärilik mutatsioon nagu BRCA1 ja BRCA2 mutatsioonid mõnedel inimestel, kellel on rinnavähk (ja mõned muud vähid). Inimesed, kellel on EML4 suhtes positiivne kopsuvähk -ALK fusioongeeni ei sündinud rakkudega, kellel oli see mutatsioon ja kes ei pärinud kalduvust seda mutatsiooni oma vanematelt. Selle asemel on see omandatud mutatsioon, mis areneb vähktõve rakkudes vähktõve arengu osana.
Diagnoosimine
ALK-mutatsiooni diagnoositakse kasvaja proovi molekulaarse profiilimisega . Selle katse tegemisel on oluline, et saadakse koe piisav kogus kopsu biopsia või kopsuvähi operatsioonist. Teadlased uurivad ka võimalusi, kuidas teha kindlaks, kas ALK-mutatsioon esineb enne geneetilist testimist või võib selle asendada geneetilise testimisega. Mõned asjad, mis viitavad ALK mutatsioonile, võivad sisaldada järgmist:
- Vereanalüüs - Test, mida nimetatakse CEA (kartsinoembrüoone antigeen), on inimestel, kellel on ALK mutatsioonid, kalduvus olla negatiivne.
- Radioloogia - Ühes uuringus ilmnes ALK positiivne kasvaja, mis oli kindel ja millel ei olnud midagi klaasist väljanägemist. Seevastu 50% -l neist mutatsioonita patsientidest oli klaasist välimusega radioloogiline uuring.
Kuid praegu on molekulaarne profiilimine (geneetilise testimise) parim test ja hooldustase.
Kes on tõenäoliselt ALK-i muutus?
Kopsuvähkites esinevad mutatsioonide tüübid varieeruvad sõltuvalt kopsuvähi tüübist . EML4-ALK fusion geenid on kõige sagedamini inimestel, kellel on mitteväikerakulise kopsuvähi tüüp, mida nimetatakse kopsu adenokartsinoomiks . Ehkki harvadel juhtudel on ALK-i leidnud inimestel, kellel on kopsude lamerakk-kartsinoom (muu mittesterakulise kopsuvähi tüüp) ja väikerakuline kopsuvähk .
On ka teatud inimesi, kellel on tõenäolisem ALK fusioongeen. See hõlmab nooremaid patsiente, inimesi, kes pole kunagi suitsetanud (või suitsetanud väga vähe), naisi ja Ida-Aasia rahvusest inimesi . Hiljutises uuringus leiti, et alla 40-aastased patsiendid on EML4-ALK-i fusioongeeni suhtes positiivsed peaaegu 50 protsenti ajast (erinevalt 3 kuni 5 protsendist kõigist vanuserühmasest kopsuvähist).
Kes tuleks katsetada ALK-i muteerumist (ümberkorraldamine)?
Mitmed organisatsioonid on töötanud koos, et töötada välja juhised selle kohta, kes tuleks ALK-mutatsiooni testida. Konsensus oli, et kõiki paranenud staadiumi adenokartsinoomi patsiente tuleb testida nii ALK kui ka EGFR-i mutatsioonide suhtes, olenemata soost, suitsetamise ajaloos, muudest riskifaktoritest ja rassist.
Üks piirang on see, et mõned kasvajad on valdkonnad, mis tunduvad olevat erinevat tüüpi kopsuvähki. Näiteks võib biopsia ühes osas koe kujutada adenokartsinoom ja kude biopsiaproovi teises osas võib tunduda väikerakuline kopsuvähk.
On mõned erandid, mida arstid võivad suunistele teha. Näiteks võib katsetamist soovitada keegi, kes ei ole kunagi suitsetanud, kuigi nende tüüpi kopsuvähk ei tundu olevat adenokartsinoom. Need juhised muutuvad tõenäoliselt, kuna nende mutatsioonide kohta on rohkem teada, muuseume avastatakse ja järgnevad ravimeetodid arenevad.
Kuidas ALK-i positiivne kopsuvähk ravitakse?
Kuigi ALK-i ümberkorraldused kopsuvähist avastati just 2007. aastal, on FDA juba heaks kiitnud selle mutatsiooni (ja metastaatilise kopsuvähi) ravi ka neli inimest. See FDA heakskiit - just 4 aastat pärast ümberkorraldamise avastamist - on põnev keset kopsuvähi raviviise, mis ei ole viimastel aastakümnetel märkimisväärselt suurenenud.
Alustuseks räägime esimesest heakskiidetud ravimist ja seejärel nimetame täiendavaid ravimeid, mis on nüüd heaks kiidetud nendega, kellel on ALK-i ümberkorraldused
Kuidas see toimib ? Ravim - Xalkori (krizotiniib) on türosiini kinaasi inhibiitor. Sellisel juhul seob Xalkori kopsuvähi rakkude pinnal türosiini kinaasi retseptor ja pärsib ebanormaalset ALK-valku. Lihtsam viis sellest mõista on mõelda türosiini kinaasi retseptori kui luku ja türosiini kinaasi valgu (mis on tehtud ebanormaalse geeni poolt) võtmena. ALK-mutatsiooniga inimestel on ebanormaalne võti. Kui võti on "sisestatud", saadetakse signaalid kasvukeskusse, et rakud jaguneksid ilma peatumata. Sellised ravimid, nagu Xalkori, blokeerivad võtmeauku - selline, nagu oleksite täites betooni esiosa võtmeauku. Kuna võti (ebanormaalne valk) ei suuda luku siseneda (siduda retseptoriga), siis ei eraldu raku signaal ja see kasvab kunagi juhtimisjaamani ja raku jagunemine (kasvaja kasvaja) peatub.
Kui hästi see töötab? Uuringud on näidanud, et ravi Xalkorito'ga on 7 ... 10-kuuline keskmine progressioonivaba elulemus. Umbes 50 kuni 60% ravivastuse määrast. See ei pruugi osutuda dramaatiliseks, eriti kui võrrelda teiste vähktõve ravimitega, kuid on märkimisväärne, et nendes uuringutes osalenud inimesed olid juba saanud ja ebaõnnestunud eelneva kemoteraapiaga ning eeldatav ravivastus tavapärase kemoteraapia korral oleks keskmiselt vaid umbes 10% progressioonivaba elulemus umbes 3 kuud.
Kuigi Xalkorori ravivastus on parem kui tavaline kemoteraapia, ei ole uuringutes leitud, et Xalkori suurendab üldist elulemust . Kuigi ellujäämine on oluline, on ka elukvaliteet oluline. Vähi progresseerumise edasilükkamine vähendab tõenäoliselt vähiga seotud sümptomeid ja tegelikult on Xalkoroga ravitud patsientidel vähem kopsuvähiga seotud sümptomeid (vähem õhupuudust , valu rindkeres ja väsimust). Samuti pole kindel, kas seda uuringut hinnati täpselt elulemus, kuna selle uuringu inimestel lubati "ületada" ja kasutada muud ravi, kui nende sümptomid progresseeruvad. Rohkem inimesi lõpetas kemoteraapia ja läks krizotiniibile üle teise poole.
Kuna Xalkorori heakskiit oli heaks kiidetud, on ALK-positiivse kopsuvähi raviks heaks kiidetud teised ravimid. Need sisaldavad:
- Zykadia (ceritiniib)
- Alektiinib (alencensa)
Lisaks sellele kinnitati 28. aprillil 2017 uut ravimit ALK-positiivse kopsuvähi raviks, Alunbrig (brigatnib).
Praegusel ajal arvatakse, et aleketiniib pakub pikema progressioonivaba elulemust kui krizotiniib (25,7 kuud vs 10,4 kuud) ja sellel on vähem kõrvaltoimeid. See tähendab, et on oluline rääkida oma onkoloogiga, milline neist ravimitest teie jaoks kõige tõenäolisemalt sobib.
On oluline meeles pidada, et türosiini kinaasi inhibiitorid ei ole kopsuvähi raviks , vaid pigem selline, mis lubab kasvajat "kontrollida" palju kui diabeediravim, võib haigust kontrollida, kuid ei ravi seda. Loodetakse, et tulevikus võib kopsuvähki, vähemalt teatavat liiki teatud mutatsioonidega ravida, nagu teised kroonilised haigused nagu diabeet.
Vastupanu
Kahjuks, kuigi enam kui pooled inimesed reageerivad ravile hästi, on resistentsus aja jooksul pidevalt arenenud ja ravim kaotab tõhususe. Isikute jaoks, kes arenevad vastupanu, on veel võimalusi. Alektiinibile anti kriipsitiniibile vastupidavast ALK-positiivse kopsuvähiga inimestele 2013. aastal läbimurre. Märtsis 2014 andis FDA läbimurdele uue ravimi Zykadia (ceritiniib). Zikaladi esialgne ravivastuse määr oli sarnane Xalkoriga ravivastusega. Lisaks sellele vastasid paljud Zalkadale vastupanuvõimalused Zikalale. Kliinilistes uuringutes uuritakse uusi ravimeid resistentsuse tekkeks ja mõned teadlased loodavad, et tulevikus saavad patsiendid neid ravimeid järjestikku ravida resistentsuse tekkimisel.
Lisaks muutuvad kasvajad sageli (arenevad uued mutatsioonid) aja jooksul. Mõnikord võib ravimeid, mis on suunatud teisele ravitavale mutatsioonile (näiteks EGFR), töötada ka siis, kui kasvaja ei olnud EGFR-i mutatsiooni esialgu positiivne. Loodetakse, et lähitulevikus suudame ravida kopsuvähki - vähemalt seda alatüüpi - sarnaselt teiste krooniliste haigustega.
Milline ravim on parim?
Praegu käivitatakse kliinilised uuringud, mille käigus püütakse rohkem teada saada, milline neli praegu kättesaadavat ravimit toimib kõige paremini. On tõendeid selle kohta, et uuemad ravimid (nii ALK-i ümberkorraldused kui ka muud mutatsioonid) võivad paremini ravida metastaase ajus. Tänu hematoentsefaalbarjääri olemasolule on paljudest praegu kättesaadavatest kopsuvähi raviks kasutatavatest ravimitest aju vastu suunatud mitmed tihedalt kootud kapillaarid, mis takistavad paljude toksiinide (sh keemiaravi ja sihtotstarbelisi ravimeetodeid) sissetungimist ajusse metastaasid. Neile, kellel on vaid mõned aju metastaasid, on stereotaktiline ajuradioteraapia (SBRT) või kübernuga pakkunud võimalust neid ravida, kuid ideaaljuhul on tulevikus ka ravimeid, mis võiksid neid paremini lahendada.
Ettevaatust E-vitamiini toidulisandite kohta
Me hoiame inimestel alati vähiuuringute ajal mingeid toidulisandeid, kui nad ei räägi oma onkoloogiga, ja see on krizotiniibiga (ja võimalusel ka teiste sihtotstarbeliste ravimeetoditega) oluline. Aastal 2018 leiti, et E-vitamiini komponent, mida nimetatakse a-tokoferooliks, võib krizotiniibravi oluliselt häirida. E-vitamiin (või vähemalt selle komponendi) mõlemad nõrgendas krizotiniibi aktiivsust ja inhibeeris ka kriosotiniibi põhjustatud vähirakkude surma. Tundub, et see kehtib ainult a-tokoferooli ja mitte teiste E-vitamiini komponentide, näiteks y-tokoferooli kohta. See tähendab, et paljud E-vitamiini toidulisandid ja muud vitamiinipreparaadid, mis sisaldavad E-vitamiini, on sageli a-tokoferool kui juhtiv koostisosa.
Ravi kõrvaltoimed
Nii nagu paljudel vähktõve ravimisel, on ravimitel nagu Xalkori kõrvaltoimed. Õnneks on paljud neist kergemad kui traditsioonilise keemiaravi ajal. Kõige sagedasemad sümptomid, mida inimesed Xalkorit puudutavad on, on visuaalsed probleemid, kõhulahtisus, iiveldus, õhupuudus ja kõrvalekalded maksafunktsiooni testides. Haruldane, kuid tõsine kõrvaltoime, mida on täheldatud, on interstitsiaalse kopsuhaiguse tekkimine, mis võib lõppeda surmaga.
Tulevik
ALK fusioongeen on vaid üks paljudest kopsuvähi rakkudes esinevatest mutatsioonidest. Loodetakse, et kuna need on paremini mõistetavad, saavad uued sihtotstarbelised ravimeetodid, mis mitte ainult ei neutraliseerivad resistentsust, vaid on suunatud vähirakkude muude häirete (juhtmutatsioonide) tekkimisele. Mis puudutab krizotiniibi, siis arvatakse, et ravim võib aidata ka inimesi, kellel puudub ALK fusioongeen, kuid kellel on muid ebanormaalseid türosiini kinaasi geene (näiteks ROS1-i ümberasetust ).
Lõplikud kommentaarid
Selleks, et kasutada ravimeid, mis mõjutavad mutatsioone nagu ALK, tuleb mutatsiooni testida kopsuvähiga inimestel. Kuigi suunised soovitavad testida kõiki arenenud adenokartsinoomi ja selle tehnoloogia kasutamine kasvab, on ikka veel palju inimesi, kellele kunagi katset ei pakuta.
Sellel on mitu põhjust. Üks on see, et see on väga kiiresti muutuv meditsiiniline ala, ja iga arst ei saa olla arst. Esitada küsimusi. Tehke vähe uuringut (või teil on oma kasvajaga uuritud sõber või armastavat). Kaaluge teise arvamuse saamist vähikeskuses, kus on näha suurt hulka kopsuvähiga patsiente.
- Kuidas valida kopsuvähi ravikeskus
- Esimesed sammud, kui äsja diagnoositakse kopsuvähk
- Kuidas kaitsta end vähiga
Veel üks probleem on kulud. Uuemad ravimid, mis sihivad vähiriski ebanormaalsust, on sageli järsud hinnasilti. Kuid on olemas ka valikud. Neile, kes ei ole kindlustus, on nii valitsus kui ka eraprogrammid, mis võivad aidata. Kindlustusega kaasnevad abiprogrammid võivad aidata kulusid katta. Mõnel juhul võib ravimitootja suudab pakkuda ravimeid odavamalt. Ja tähtis on see, et kliinilise uuringu osalisena pakutakse sageli tasuta ravimeid ja ka kontorite külastusi.
Viimase märkusena, hoolimata sellest, kui palju te oma meditsiinilises meeskonnas õppisite, pole midagi sellist kuulata inimestelt, kes on tegelikult olnud ja saanud ravimeetodit, mida te tõenäoliselt saavad. Kontrollige kopsuvähiga inimestele mõeldud tugirühmi ja küsige, kas kellelgi teisel on ALK mutatsioon. Mõnedel organisatsioonidel nagu LUNGevity on sobilik teenus (LUNGevity LifeLine), kus nad võivad isegi sobitada teid kopsuvähiga inimestega, kellel on sarnane tuumori tüüp ja staadium.
> Allikad:
> American Cancer Research Association. Uued leiud Avatud uksed rauava kopsuvähi ravimise strateegiate jaoks. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. ALK-positiivsete mitteväikerakk-kopsuvähi ravi. Patoloogia ja laboratooriumi arhiiv . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et al. ALK / EML4 fusioongeeni võib leida kopsude puhast kartsinoomi. Thoracic Oncology ajakiri . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. ALK-geeni ümberkorraldatud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidega krizotiniibi resistentsuse mehhanismid. Kliinilise vähi uuringud . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Kopsu adenokartsinoomide molekulaarne geneetiline testimine: praktiline lähenemine kliiniliselt olulistele mutatsioonidele ja translokatsioonidele. Kliinilise patoloogia ajakirja . 2013 25. juuni (ePub enne trükkimist).
> Forde, P. ja C. Rudin. Krizotiniib mitteväikerakk-kopsuvähi ravis. Ekspertarvamus farmakoterapea . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, kopsuvähk ja isikupärastatud teraapia: tulevikuvisioon? . Rahvusliku Vähiuuringute Instituut . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. ALK-i ümberkorraldatud kopsuvähid omandatud krizotiniibiresistentsuse mehhanismid. Teaduse translatsiooniline meditsiin . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. Kaks uut ALK-i mutatsiooni vahendavad omandatud vastuse järgmise generatsiooni ALK inhibiitorile Alectinib. Kliinilise vähi uuringud . Ilmus Internetis esmakordselt 16. septembril 2014.
> Kim, S. et al. ALK-reorganiseeritud kopsuvähiga omandatud krizotiniibiresistentsusega seotud geneetiliste muutuste heterogeensus. Thoracic Oncology ajakiri . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. Molekulaarse testimise juhend kopsuvähiga patsientide valimiseks EGFR ja ALK türosiini kinaasi inhibiitorite jaoks: Ameerika patoloogide kolleegiumi, Rahvusvahelise kopsu vähi uurimise assotsiatsiooni ja Molekulaarpatoloogia Assotsiatsiooni juhend. Molekulaardiagnostika ajakiri . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. et al. Kopsuvähiga noortel patsientidel esineb geenist ebanormaalsuse suur esinemissagedus. Torahaiguste ajakiri . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. Crizotiniib ALK-i ümberkorraldatud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks: edukus, mis onkoloogilises molekulaarse sihtrõhuga teraapias kasutusele võetud teise kümnendi jooksul. Onkoloog . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A. ja M. Krzakowski. Krizitiniib mitteväikerakulise kopsukartsinoomi ravis. Kaasaegne onkoloogia (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. Juhtmutatsioonide analüüs naissoost mittesuitsetajas Aasia patsientidel, kellel on kopsu adenokartsinoom. Rakkude biokeemia ja biofüsioloogia . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. et al. Crizotiniib võrreldes kemoteraapiaga täiustatud ALK-positiivse kopsuvähi raviks. New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. Colorado Vähikeskuse Ülikool. ALK-positiivne kopsuvähk arendab krizotiniibiresistentsust - nüüd mida? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. E-vitamiini, a-tokoferooli peamine komponent inhibeerib Crixotiniibi kasvajavastast toimet rakkude vastu, mida on transformeeritud EML4-ALK-iga. Euroopa Journal of Pharmacology . 2018. aasta 11. veebruar (e-post enne trükkimist).