Mitmed strateegiad, mis on vajalikud nakkuse vältimiseks ja likvideerimiseks
HIV-vaktsiini väljatöötamise ajalugu on iseloomustanud arvukaid tagasilööke ja pettumusi, kus iga ilmne läbimurre esitab veelgi rohkem väljakutseid ja takistusi. Sageli tundub, et teadlased võtavad ühe sammu võrra edasi, ettenägematu takistus seab need tagasi ühe ja isegi kahe sammu võrra.
Mõnevõrra on see õiglane hinnang, sest meil pole veel elujõulist vaktsiini kandidaati näha.
Teisest küljest on teadlased viimastel aastatel teinud märkimisväärseid edusamme, et paremini mõista HIV nakkuse keerukat dünaamikat ja organismi vastust sellistele infektsioonidele. Segamine on see, et mõned inimesed usuvad, et järgmise 15 aasta jooksul võib vaktsiin olla võimalik (sealhulgas Nobeli preemia laureaat ja HIV-kaastöötaja Françoise Barré-Sinoussi ).
Vaatamata sellele, kas selline vaktsiin on taskukohane, ohutu ning hõlpsasti manustatav ja levitatav ülemaailmsele elanikkonnale. Kuid me teame kindlalt, et mitmed peamised tõkked tuleb lahendada, kui selline kandidaat läheb kunagi kaugemale kontseptsiooni tõestamisest.
3 kuidas HIV takistab vaktsineerimistegevust
Kõige olulisemast vaatepunktist on HIV-vaktsiini väljatöötamise takistanud viiruse geneetiline mitmekesisus. HIV replikatsioonitsükkel ei ole mitte ainult kiire (natuke rohkem kui 24 tundi), vaid see on sagedaste vigade suhtes kalduvus, muutes ise muteerunud koopiaid, mis rekombineerivad uutesse tüvedesse, kuna viirus on inimeselt inimesele üle viidud.
Üksiku vaktsiini väljaarendamine, mis võimaldab kõrvaldada üle 60 dominantse tüve, samuti rekombinantsete tüvede hulga - ja ülemaailmsel tasandil - muutub veelgi keerukaks, kui tavapärased vaktsiinid saavad kaitsta vaid piiratud arvu viirusetüvede vastu.
Teiseks, HIV-i vastu võitlemine nõuab immuunsüsteemist tugevat reageerimist ja seda ka siis, kui süsteemid ebaõnnestuvad.
Traditsiooniliselt algatavad spetsiaalsed valged verelibled, mida nimetatakse CD4 T-rakkudeks, reaktsiooni, teavitades tapjarakke nakatumiskohta. Irooniline, et need on väga rakud, mis nakatavad HIV-nakkuse eesmärgid. Seda tehes HIV hobbles keha võime kaitsta ennast CD4 populatsiooni süstemaatiliselt ammendunud, mille tulemusena kaitsemehhanismide lõpuks laguneb nimetatakse immuunsüsteemi väsimust .
Lõpuks hävitab HIV-i kaotamine viiruse võime peita keha immuunsüsteemi kaitset. Varsti pärast nakatumist, samal ajal kui teine HIV levib vereringesse vabalt, asub viiruse alamkogus (nn proviirus ) endasse varjatud raku pühakodades (nn varjatud reservuaarid ). Nende rakkude sees on HIV varjestatud avastamisest. Peremeesraku nakatamise ja tapmise asemel jagab latentne HIV HIV-i peremeesorganismi koos oma geneetilise materjaliga puutumatuks. See tähendab, et isegi kui vaba tsirkuleeriv HIV on likvideeritud, on "varjatud" viirus reageerivaks potentsiaaliks ja hakkab infektsiooni taaskäivitama.
Takistused ületamiseks
Viimastel aastatel on selgeks saanud, et nende takistuste ületamiseks on vaja mitmeosalust strateegiat ja et ühtse lähenemisviisi saavutamine steriliseeriva vaktsiini väljatöötamiseks ei ole tõenäoline.
Selle strateegia peamised komponendid peaksid seega käsitlema:
- geneetiliste HIV tüvede paljususe neutraliseerimiseks
- kaitseks vajaliku sobiva immuunvastuse tekitamise viisid
- immuunsüsteemide terviklikkuse säilitamise viisid
- latentsete viiruste kustutamise ja tapmise viisid
Paljud neist väljapakutud strateegiatest on edusamme tehtud erineva tõhususe ja edukusega ning neid saab määratleda järgmiselt:
"Laialdaselt neutraliseeriva" immuunvastuse stimuleerimine
HIV-nakkuse all kannatavate inimeste seas on üksikisikud, mida nimetatakse eliitkontrolleriteks (EC) ja kellel on loomulik resistentsus HIV-i vastu .
Viimastel aastatel on teadlased hakanud tuvastama spetsiifilised geneetilised mutatsioonid, mida nad usuvad, annab selle loomuliku ja kaitsva reaktsiooni. Nende seas on spetsiifiliste kaitsvate valkude alamhulk, mida nimetatakse üldiselt neutraliseerivateks antikehadeks (või bNAabs) .
Antikehad kaitsevad keha konkreetse haigusetekitaja (patogeeniga) eest. Enamik neist ei ole üldiselt neutraliseerivad antikehad, mis tähendab, et nad tapavad ainult üht või mitut patogeeni. Seevastu bNAb-l on võimalus mõnel juhul tappa laia spektriga HIV-variante - kuni 90% -ni, piirates seejuures viiruse võime nakatada ja levida.
Praeguseks on teadlased veel kindlaks määranud tõhusad vahendid bNAb-vastuse tekitamiseks tasemele, kus seda võib pidada kaitsvaks ja mille korral selline reaktsioon läheb tõenäoliselt arenema kuude või isegi aastate jooksul. Veelgi keerulisem on veel see asjaolu, et me ei tea veel, kas nende bNA-de stimulatsioon võib olla kahjulik - kas nad võivad tegutseda organismi enda rakkude vastu ja eirata kasu, mida ravi võib saada.
Seda silmas pidades on suurt tähelepanu pööratud bNA-de otsesele inokuleerimisele HIV-nakkusega inimestele. Üks selline bNAb, mida tuntakse kui 3BNC117, ei ole mitte ainult uute rakkude nakatumise blokeerimine, vaid ka HIV-nakkusega rakkude eemaldamine. Selline lähenemine võib ühel päeval võimaldada alternatiivset või täiendavat lähenemist viirusega juba nakatunud inimeste ravile.
Immuunsuse terviklikkuse säilitamine või taastamine
Isegi kui teadlased oleksid võimelised tõhusalt indutseerima bnAb-de tootmist, eeldaks see tõenäoliselt tugevat immuunvastust. Seda peetakse suureks väljakutseks, kuna HIV iseenesest põhjustab immuunpuudulikkuse, "aktiivselt" hävitades CD4 T-rakke.
Lisaks sellele väheneb keha võime võidelda HIV-ga nn tapja-CD8 T-rakkudega aja jooksul, kuna keha läbib seda, mida tuntakse immuunse ammendumisena . Kroonilise infektsiooni ajal reguleerib immuunsüsteem ennast pidevalt, et vältida selle üleüldist stimuleerimist (põhjustab autoimmuunhaigust) või alahinnatud (mis võimaldab nakkusetekitajaid takistamatult levida).
Eriti pika-ajalise HIV-infektsiooni korral võib alanineerimine alata, kui CD4-rakud hävitatakse järk-järgult ja organism muutub patogeenide tuvastamiseks vähem (olukord sarnane vähiga patsientidega). Kui see juhtub, immuunsüsteem tahtmatult "paneb pidurid" sobivale vastusele, muutes selle endiselt vähem võimeliseks.
Emori ülikooli teadlased on hakanud uurima kloonitud antikehade, mida nimetatakse ipilimumabiks , kasutamine, mis võib "vabastada pidurid" ja tugevdada CD8 T-rakkude tootmist.
Praegu on primaatide uuringutes üks rohkem entusiastlikult saadud teadustöös kasutatud tavalise herpeseviiruse "CMV " puuetega "kest", millesse on sisestatud SIV-i (primaatide versiooni) mittesiduvad haigusrakud. . Kui indiviidid inokuleeritakse geneetiliselt muundatud CMV-ga, reageeris keha "mock" -le nakkusele, kiirendades CD8 T-rakkude tootmist, et vältida seda, mida nad usuvad, mida nad usuvad SIV-itena.
Mis teeb CMV-mudel eriti mõjuvõimu, on see, et herpesviirus ei ole organismist välja jäetud, nagu külm viirus, kuid see jäljendab endiselt ja edasi. See, kas see annab pikaajalisele immuunsüsteemile kaitse, on veel kindlaks määratud, kuid see pakub kindlat tõendusmaterjali.
Suletud HIV-i puhastamine ja tapmine
Üks HIV-vaktsiini väljatöötamisel suurimaid takistusi on viiruse võimekus luua latentsed reservuaarid, et vältida immuunvastus. Usutakse, et see võib juhtuda nii kiiresti kui neli tundi analsooni ülekandumise korral - viies kiiresti nakkuse levikust lümfisõlmedesse - kuni neljapäevani teist tüüpi seksuaalse või mitte-seksuaalse ülekande korral .
Praeguseks ei ole me täiesti veendunud, et need reservuaarid on ulatuslikud või suured ega nende potentsiaal põhjustada viiruse taastumist (st viiruse tagasitulekut) neis, keda arvatakse nakatunud.
Praegu on mõned kõige agressiivsemate uurimistööde osadeks nn kick-kill'i strateegia, milles kasutatakse stimuleerivaid aineid, mis võivad "varjutada" latentset HIV-i peita, võimaldades seeläbi sekundaarset agenti või strateegiat äsja avastatud viiruse "tapmiseks".
Seoses sellega on teadlased mõnevõrra edukalt kasutanud ravimeid, mida nimetatakse HDAC inhibiitoriteks ja mida on traditsiooniliselt kasutatud epilepsia ja meeleoluhäirete raviks. Kuigi uuringud on näidanud, et uuemad HDAC-i ravimid on võimelised "äratama" seisva viiruse, pole keegi veel suutnud vesikondade puhastamist või isegi nende suuruse vähendamist. Loodetakse , et praegu kasutatakse HDAC-i ja teisi uudseid ravimeid (sh PEP005 , mida kasutatakse päikesega seotud nahavähi raviks).
Veel problemaatilisem on siiski asjaolu, et HDAC inhibiitorid võivad potentsiaalselt põhjustada toksilisust ja immuunvastuse pärssimist. Selle tulemusena uurivad ka teadlased uimastite klassi, mida nimetatakse TLA agonistideks, mis näivad olevat võimelised stimuleerima immuunvastust, mitte vihastama viirust. Varasemad primaatide uuringud on paljutõotavad, mitte ainult latentsete reservuaaride mõõdetava vähendamisega, vaid CD8 "killer" rakkude aktiveerimise olulise suurenemisega.
> Allikad:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "HIV-vaktsiin: hiljutised edusammud, praegused teetõkked ja tulevased juhised". Immunoloogiauuringute ajakiri. 25. aprill 2015; Vol. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "HIV-eliitkontrolli uuring (MMA-0951)." Rockefelleri Ülikool; New York, NY; 9. veebruar 2011.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "HIV-1-ravi monoklonaalse antikehaga 3BNC117 kutsub esile HIV-1 vastaseid immuunvastuseid." Teadus. 5. mai 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Histooni deatsetülaasi inhibiitorid kahjustavad HIV-infektsiooniga rakkude eliminatsiooni tsütotoksiliste T-lümfotsüütidega . " PLoS-i patogeenid . 14. august 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Toll-like retseptor 7/8 (TLR7 / 8) ja TLR9 agonistid teevad koostööd, et suurendada HIV-1 ümbrise antikeha vastuseid reesus-makaakides." Viroloogia ajakiri. Märts 2014; 88 (6): 3329-3339.