Ringlevate kasvajate ja rakuvaba DNA tuvastamine
* 1. juunil 2016 kiitis FDA heaks mitte-väikerakk-kopsuvähiga inimestel EGFR-i mutatsioonide avastamise vedeliku biopsia testi. See on esimene "vereanalüüs", mis on heaks kiidetud kopsuvähki hindamiseks ja raviks.
Mis on vedel biopsia? Võimalik, et teie onkoloogit mainis seda uut meetodit kopsuvähki hindamiseks või võite olla teadnud selle tehnika kohta, kui uurite oma vähktõbe veebis.
Milline on see menetlus, millal seda saab teha, millised on need eelised ja puudused, ja kus me juhindume selle täppistehnoloogia aspektist kopsuvähki?
Mis on vedeliku biopsia?
Te võite tunda tavapäraseid kopsuvähi biopsiaid. Kopsuvähi diagnoosimiseks saadakse kasvaja proov mingil moel. Seejärel, kui ravi jätkub, võib osutuda vajalikuks teha täiendavaid biopsiaid, et näha, kas kasvaja on "arenenud" - see tähendab, et kui on tekkinud uusi mutatsioone, mis muudavad selle praeguse ravi suhtes resistentseks.
Kas poleks tore, kui neid tavapäraseid biopsiaid (vähemalt mõnda muulgi) võiks asendada lihtsa vereanalüüsiga? Kui soovite jälgida teatud inimesi, kellel on spetsiifiline molekulaarprofiil, on kopsuvähki see reaalsuseks muutumas.
Paljud meist ei tea, kui tegemist on vedelate biopsiate võimalusega kopsuvähki diagnoosimise ja ravi jälgimiseks, kuid jagame seda, mida me praegu teame.
Praegu Ameerika Ühendriikides peetakse kõiki vedelaid biopsiaid uuritavateks kopsuvähi diagnoosimiseks ja raviks ning neid ei tohiks kasutada üksi, et suunata selle tüüpi vähktõve diagnoosi või ravi seiret.
Liquid Biopsies liigid
Kuidas võiks vere juurutus aidata vähki jälgida?
Kuidas saavad rakud seal? Kasulik on alustada rääkides täpselt, mida arstid otsivad vähihaigete vedeliku biopsia (vere) proovist. Me teame, et kasvajarakud ja sagedamini kasvajarakkude osad katkestavad sageli kasvajast ja sisenevad vereringesse. See ei tähenda, et kasvaja on metastaseerunud ja vähirakkude fragmendid võivad ilmuda veres isegi vähi vanematel etappidel. Siiani tehtud teadustöös on teadlased otsinud ühte järgmistest:
- Tsirkuleerivad kasvajarakud (CTCs) - See viitab kasvajarakkudele, mida mõned vähivastased inimesed võivad leida vereringesse. Siiani on CTC-d olulisemad muudes vähkkasvajades kui mitteväikerakk-kopsuvähk ning seda kasutatakse peamiselt nende vähktõve prognoosi kindlaksmääramiseks. On tõendeid selle kohta, et CTC-d võivad aidata väikerakulise kopsuvähiga ja ühes uuringus oli 85% väikerakk-kopsuvähiga patsientidest CTC-d. Nende CTC hindamine väikerakk-kopsuvähiga patsientidel näib olevat üldise elulemuse prognoosimine.
- Tsellulaarne (tsirkuleeriv) kasvaja DNA (ctDNA) - erinevalt tervete kasvajarakkudest, mida leitakse harvemini veres, võivad need proovid tuvastada tuumorirakkude fragmendid , mis on kasvajast purunenud ja sattunud vereringesse. See võib esineda nii primaarse kasvaja kui ka metastaatiliste kasvajate korral. See ctDNA leiti ühes uuringus, mis esines 82 protsendil vähiga patsientidel, kellel olid aju tuumorid. Seda leiti kasvajatel kõigil etappidel, kuid suurema tõenäosusega leiti vähi kõrgematel etappidel.
- Kasvaja RNA trombotsüütidega - Te olete ilmselt vähem kuulnud trombotsüütide kasvaja RNA-st kui CTC-d ja ctDNA-d, kuid see on vedelate biopsiate pealkirjas veel üks põnev piirkond. Trombotsüüdid on tuntud oma võime poolt kasvajates RNA-st alustada ja võivad mängida rolli vähi levikus.
Siiani on FDA heaks kiidetud ainult CTC-de kasutamine prognoosi hindamiseks (ja praeguseks ctDNA-le EGFR-i mutatsioonide avastamiseks), kuid ctDNA ja kasvaja RNA kasutamine trombotsüütidel annab tõenäoliselt rohkem abi vähktõve jälgimisel aja jooksul on
Liquid Biopsy vs. tavaline koe biopsia - miks põnevust ja seda, mis see välja näeb?
Võib küsida, miks on õhu käes nii palju põnevust, kui on võimalik vedelaid biopsiaid mõnel vähil viibida.
Järgnevalt loetleme mõned võimalikud eelised ja puudused, kuid kõigepealt võrrelge näide sellest, kuidas kopsuvähki saab jälgida ja ravida ja neid biopsiaid mitte kasutada.
Kuidas võiks kopsuvähi juhtimine diagnoosida?
Kujutage ette, et teil on äsja diagnoositud mitteväikerakk-kopsuvähk. Tavaliselt tehakse diagnoos tavapäraste kopsuvähivastaste biopsiatega, mille koe on võetud kas:
- Nõelte biopsia
- Endobronhiaalne ultraheli ja biopsia (nõel, mis sisestatakse kasvajasse bronhiakoobiga läbi bronhia toru)
- Avatud kopsu biopsia (kas torakoskoopia, milles valgustatud vahend sisestatakse rindkeres väikeste aukude kaudu või torakotoomia, mis hõlmab sisselõike läbi rindkere seina, et pääseda kopse)
Need praegused biopsia tehnikad kannavad nakkuste, verejooksude, kopsude (pneumotooraks) ja loomulikult valulikkuse ohtu.
Kui kude on saadud, saadetakse see patoloogile mikroskoobi all ja spetsiifilistele testidele, kus on otsitud kasvajarakkudes spetsiifilisi geneetilisi kõrvalekaldeid. Selle geeni (või molekulaarse) profiili koostamine võtab sageli aega mitu nädalat (sageli viis kuni kuus), enne kui tulemused on kättesaadavad. Kui leitakse geneetiline ebanormaalsus (näiteks EGFR-i mutatsioon), võib ravi alustada sihtravimiga, nagu türosiinkinaasi inhibiitor Tarceva (erlotiniib).
Selle asemel, et teha invasiivset biopsia, näiteks nõelte biopsia, et saada koed geenide profiilide koostamiseks (täpsemalt geenimutatsioonide testimist kahe mutatsiooni puhul, mida test praegu saab testida), võib lihtsa vere joonistamise teha - palju vähem invasiivne test. Ja tulemuste ootamise nädalate asemel võib kiire plasma genotüpiseerimine anda tulemusi ligikaudu kolme päeva jooksul. Nii diagnoosimise ajal võivad EGFR-i mutatsiooniga patsiendid avastada mutatsiooni mitte ainult palju vähem invasiivse testiga, vaid seda võib alustada ravi, et selle mutatsiooniga tegeleda vaid paar päeva. (Meil pole veel tehnoloogiat, et leida teisi geneetilisi kõrvalekaldeid nagu ALK ümberkorraldused ja ROS1 ümberkorraldused .)
Kuidas võiks jälgida kopsuvähki?
Võimalikult veelgi põnevam on vedelate biopsiate kasutamise võimalus, et jälgida inimesi, keda juba ravitakse ravimitega, mis on suunatud EGFR mutatsioonile.
Sel ajal, kui keegi hakkab kasutama EGFR-i inhibiitorit nagu Tarceva, kontrollitakse nende haiguse kulgu, tehes perioodilisi CT-skaneeringuid kasvaja kasvu jälgimiseks. Me teame, et peaaegu iga kasvaja arendab vastupanuvõimet nende ravimite suhtes õigeaegselt, kuid see aeg erineb oluliselt erinevate inimeste vahel. Kuidas saab teada, millal see aeg on jõudnud? Traditsiooniliselt õpime, et kasvajal on resistentsus, kui skaneerimine (näiteks CT-skaneerimine või PET-i skaneerimine) näitab, et kasvaja on hakanud uuesti kasvama. Suurem osa ajast (kui sümptomid ei viita sellele, et vähk on süvenenud), saavad patsiendid teada, et nende ravimid on lõpetanud töötamise, kui nad saavad skaneerimise tulemusi, mis näitab uuesti kasvaja kasvu.
Sel ajal lõpetatakse ravimi kasutamine ja inimesed näevad uuesti kokku teise biopsiaga, et hinnata kasvajat, et otsida muutusi, mis muutis selle resistentseks. Nagu ülalpool märgitud, on tavapärased kopsu biopsiad enamasti invasiivse protseduuri riskid ja jällegi võtab töötlemata tulemusi tundma õppida ja mõista, kuhu edasi minna.
Seevastu perioodilise vedeliku biopsiaga saavad arstid öelda palju varem, kui kasvaja on ravimile resistentseks muutunud. Uuringutest leiti, et need muutused ilmnevad CtDNA-is kaua, enne kui resistentsus on seotud CT-skaneerimisega. Selle aja jooksul - alates hetkest, mil vereanalüüs näitab resistentsust ja leitakse CT-skaneerimisel - inimesed kasutaksid ravimit, mis ei ole enam efektiivne ja millega ravitakse ravimi kõrvaltoimeid, mida ei ole vaja. See tähendab ka pikemat aega enne nende tõhusa ravi alustamist.
Vedeliku biopsia tulemustega, mis näitavad resistentsust, võib hinnata kasvajaproovi (vedelast biopsiast) ja seejärel võib patsient muutuda järgmise põlvkonna ravimiteks, mis on suunatud sellele geenimutatsioonile või mõnele teisele ravile nagu kemoteraapia või immunoteraapia .
Kasvaja heterogeensus ja vedeliku biopsia
Teine potentsiaalne eelis, et vedel biopsia võiks olla tavapärase kopsuvähi biopsia korral, on seotud kasvaja heterogeensusega. Me teame, et kopsuvähk on heterogeenne, mis tähendab, et kasvaja erinevad osad (ja eriti erinevad kasvajad nagu primaarne kasvaja ja metastaasid) võivad nende molekulaarsetele omadustele olla mõnevõrra erinevad. Näiteks tuumori ühes osas vähirakkudes esinev mutatsioon ei pruugi olla rakkudes kasvaja teises osas. Selle mõistmiseks on kasulik mõista, et vähkkasvajad muutuvad pidevalt, arendades uusi omadusi ja mutatsioone.
Tavaline biopsia on piiratud sellega, et proovib ainult ühte konkreetset koe piirkonda. Seevastu vedel biopsia võib tõenäoliselt kajastada kasvaja kui terviku omadusi. Seda on juba täheldatud uuringutes, kus vedeliku biopsiaga võib avastada võimalikku juhuslikku mutatsiooni, mis muidu oleks koe biopsiaga kaotatud.
Liquid biopsia eelised tavapärase biopsia korral
Selleks, et tõeliselt mõista põnevust, aga ka vedeliku biopsia proovivõtu võimalikke piiranguid, võib see aidata loetleda mõningad protseduuri võimalikud eelised ja puudused.
- Vedeliku biopsia tulemused on reaalajas lähemal. Teisisõnu võivad nad lubada ravi ajal efektiivsuse ja resistentsuse varasemat hindamist. Kui koe biopsiat tehakse, eeldab molekulaarprofiilide (geeni profiilide) loomine kasvajal tavaliselt mitu nädalat (sageli viis kuni kuus), samas kui vedeliku biopsia proovist pärinev geeni mutatsioonide kontrollimine võtab umbes kolm päeva. See on aeg, mille jooksul võib kasutada spetsiifilist ravi või mille jooksul võib kasutada järgmise põlvkonna suunatud ravimit, kui kasvaja leitakse olevat resistentne.
- Liquid biopsia protseduur ise on kiirem kui tavapärane biopsia.
- Vedelad biopsia on vähem invasiivsed.
- Mõned kasvajad on piirkondades, kus tavapärase koebiopsia tegemiseks on raske ligipääsu.
- Mõned kasvajad ja metastaasid ei ole ideaalseteks proovideks geenide profiilide tegemiseks - näiteks luu metastaasid
- Vedelad biopsiaprotseduurid võimaldavad tuumori heterogeensust. Nagu eespool märgitud, on enamik kasvajaid heterogeenne. Vedel biopsia võib anda proove, mis tõenäolisemalt esindavad kasvajat tervikuna, erinevalt tavapärasest biopsiaproovist, mis oleks tüüpiline ainult rakkudele selles konkreetses kasvajaosas.
- On tõenäoline, et vedelbiopsia tehnikad on lõpuks odavamad kui tavalised biopsiaga.
- Vedelate biopsiatega kaasneb väiksem komplikatsioonirisk kui tavapäraste biopsia tehnikatega, näiteks infektsiooni, verejooksu ja kopsude kokkupõrke risk (pneumotoraaks). Need tüsistused ei vähenda mitte ainult elukvaliteeti, vaid võivad põhjustada ravi viivitusi (viivituste tagajärjed võivad tähendada kasvaja progresseerumist.)
- Liquid biopsia on vähem valus.
- Kui ebapiisava kude on vaja biopsiat korrata, on tavapärase biopsia kordamiseks tavalisest vere juhtimist palju lihtsam korrata.
- Vähi teaduse edendamine. Vaadates vedelike biopsiate tulemusi aja jooksul sagedamini, saavad teadlased rohkem teada saada, kuidas kasvajad geneetiliselt aja jooksul muutuvad.
- Vedelad biopsiaproovid võivad tekitada mutatsioone, mida koopiaproovide võtmisel ei kasutata.
- Vedelad biopsiaprotsessid - kui nad tuvastavad resistentsuse varem - võivad aidata ära hoida tarbetut ravi (ja selle raviga kaasnevaid kõrvaltoimeid), maksimeerides samas aega, kui keegi kasutab tõhusat ravi.
- Vedelad biopsiad võivad teoreetiliselt vähendada kiirgust, mis on tingitud praegusest vajadusest sagedaste skaneerimiste järele, et jälgida edusamme.
Liquid Biopsy puudused
Praegu on vedelate biopsiate kohta palju teada. Nendega piirdutakse praegu ka selliste geenimutatsioonide tuvastamisega nagu EGFR-is (kuigi räägitakse, et neid võib peagi kasutada translokatsioonide ja muude muudatuste avastamiseks). Enamikul tüüpi kopsuvähk, vähirakkude ringlus või vähktõve DNA esineb ainult suhteliselt väikeses koguses kopsuvähistest ja seda mõjutavad vähi tüüp ja staadium. Vedeliku biopsia negatiivne tulemus ei tähenda, et kehas ei esineks vähki.
Kopsuvähi vedeliku biopsia praegune olek
Vedelaid biopsiaid kasutatakse peamiselt Ameerika Ühendriikide teadustööks, kuigi mõned onkoloogid kasutavad neid EGFR mutatsioonidega patsientide avastamiseks või jälgimiseks. Siiski kiideti 1. juunil 2016 heaks mitte-väikerakulise kopsuvähiga patsientide EGFR-i mutatsioonide hindamiseks vedelbiopsia test - esimene selline test kopsuvähiks.
Vähemalt üks suurem vähi keskus pakub nüüd testi koos kiirete plasma genotüpiseerimisega kõigile vähese vähirakkude kopsuvähiga patsientidele kas diagnoosi ajal või pärast kopsuvähi taastumist / kordumist .
Euroopas kasutatakse neid praegu mitteväikerakk-kopsuvähiga inimestel, et hinnata EGFR-i mutatsioone, ja neid peetakse vajalikuks, et teha kindlaks, kas inimesed on kandidaadid türosiini kinaasi inhibiitoriga raviks.
Mis jätab meid tagasi?
Vedelate biopsiate õppimisel võib tekkida segadust, miks seda meetodit pole veel laialdaselt rakendatud. Mida me veel ei tea, on see, kui hästi on vedelad biopsiad täidetud kaks nõuet: täpsus ja usaldusväärsus. Tuleb kindlaks määrata, et vedeliku biopsia võib anda sama teavet (või paremini) kui koe biopsia ja anda seda teavet pidevalt.
Tulevik
Raske on täpselt teada, milline on vedelate biopsiate potentsiaal uuringu selles etapis, kuna need on nii uued. Lõppkokkuvõttes loodetakse, et see meetod aitab mitte ainult resistentsuse prognoosi ja seire hindamisel, vaid ka vähktõve avastamise sõelumisvahendina, kuigi see on endiselt lahendus. Ühel või teisel viisil on see täppis-meditsiini ajastul vähiuuringute põnev aspekt.
Allikad:
Bettegowda, C., Sausen, M., Leary, R. et al. Tsirkuleeriva kasvaja DNA tuvastamine inimese varases ja hilises staadiumis pahaloomulises kasvajas. Teaduse translatsiooniline meditsiin
Imamura, F., Uchida, J., Kukita, Y. et al. Ravivastuse ja kasvajarakkude klonaalse evolutsiooni jälgimine heterogeensete mutantsete EGFR geenide kopsuvähi kaudu kopsuvähki. Kopsuvähk . 2016. 94: 68-73.
Jiang, T., Ren, S., ja C. Zhou. Tsirkuleeriva kasvaja DNA analüüsi roll mitteväikerakk-kopsuvähis. Kopsuvähk . 2015. 90 (2): 128-34.
Karachaliou, N., Mayo-de-las-Casas, C., Molina-Vila, M. et al. Reaalajas toimivad vedelikud biopsia on reaalsuseks vähktõve ravimisel. Perearstide aastaarved . 2015. 3 (3): 36.
Mahaswaran, S., Sequist, L., Nagrath, S. et al. Mutatsioonide tuvastamine EGFRis tsirkuleerivates kopsuvähirakudes. New England Journal of Medicine . 2008. 359 (4): 366-77.
Sacher, A., Paweletz, C., Dahlberg, S. et al. Kiire plasma geenitüpiseerimise eeldatav valideerimine EGFR-i ja KRAS-mutatsioonide tuvastamiseks kaugelearenenud kopsuvähki. JAMA Onkoloogia . Ilmub Internetis 7. aprill 2016.
Santarpia, M., Karachaliou, N., Gonzalez-Cao, M. et al. Kopsuvähi rakuvaba tsirkuleeriva kasvaja DNA testimine on teostatav. Biomarkerid meditsiinis . 2016. 10 (4): 417-30.