Mis on Integraasi inhibiitorid?

Esimese rühma raviks eelistatud võimas ravimid

Integraasi inhibiitorid (tuntud ka kui integraasi ahela ülekande inhibiitorid või INSTI) on võimas retroviirusevastase ravimi klass, mis takistab HIV-i integreerumist oma geneetilise kodeerimisega (genoom) nakatunud peremeesraku DNA-sse. See teeb seda, blokeerides ensüümi, mida nimetatakse integraasiks, ja muudab seega HIV-i replikatsiooni võimatuks.

Isentress (ratelgravir) oli esimene INSTI, mille USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) kiitis heaks 12. oktoobril 2007.

Kõik on öelnud, et praegu on olemas kolm heakskiidetud INSTI ravimimolekulit ja neli fikseeritud annusega kombineeritud ravimit, milles INSTI on komponent

Kuigi integraasi kombinatsioonravim, Dutrebis (ratelgravir + lamivudiin) on ka USA Toidu- ja Ravimiamet heaks kiitnud, ei ole see praegu USA-s müügil.

Narkootikumide tootjad ViiV ja Janssen Pharmaceuticals teevad praegu koostööd mõne teise kombinatsioonravimiga, mis ühendab dolutegraviini koos ravimi Edurant'iga (rilpivalviin) . Teine paljutõotav INSTI kandidaat, kabotograafiir, läbib III faasi inimkatsetusi.

Narkootikumide klassi puhul peetakse integraasi inhibiitoreid HIV nakkuse raviks kasu tamiseks, lihtsamate annustamisnõuete, väiksemate kõrvaltoimete, parema resistentsuse profiilide ja suurema vastupidavusega.

Sellisena klassifitseeritakse INSTI paljudes HIV-i suunistes, sealhulgas USA-s, eelistatud ravivõimaluste seas

USA tervishoiu ja humanitaarabi osakonna praegused juhised asetavad integraasi inhibiitorid kui eelistatud esmaklassilise vahendi inimestele, kes on hiljuti HIV-i raviks saanud. Tegelikult on kuue ravirežiimi puhul, mida praegu soovitatakse äsja ravitud patsientidel, viiel mainitud integraasi inhibiitorit nende selgroogse ravimainena.

Kuidas intergrasse inhibiitorid töötavad?

HIV integreerib viiruse genoomi peremeesraku DNA-s viie etapi protsessi käigus:

  1. Integraasi ensüüm seob HIV DNA-d, viimane neist on loodud protsessis, mida nimetatakse pöördtranskriptsiooniks .
  2. Seejärel valmistatakse HIV DNA integreerimiseks nn lõhestamisprotsessi, mis sõna otseses mõttes lõikab viiruse geneetilisi ahelaid, jättes selle struktuuris lahtised lüngad.
  3. Seejärel lõhustatud ahel sisestatakse peremeesraku tuuma läbi tuumapuude .
  4. Kui tuumast sees on HIV-DNA sisestatud peremees-DNA-sse, on see, mida nimetatakse ahela ülekande reaktsiooniks. Selles etapis ründab viiruse DNA sõna-sõnalt peremeesraku DNA-d, eraldades sidemeid, mis hoiavad pereme DNA-d kokku ja kinnitades end viiruse DNA ahela keemiliste lünkade kaudu.
  5. Selline rünnak õhutab looduslikku kaitset, mis on nn lõhe parandamine , kusjuures peremeesrakk parandab automaatselt DNA kahjustusi, hõlbustades oluliselt selle geneetilise kodeerimise ülevõtmist.

Integraasi ensüümi blokeerimisega peatatakse kogu integratsiooniprotsess, viiruse elutsükli lõpetamine. Kuid kuna integratsioon on ainult üks HIV-i elutsüklite paljudest etappidest, võetakse teisi ravimeid teiste etappide pärssimiseks, vältides veelgi HIV-i replikatsiooni ja tagades viiruse aktiivsuse täieliku mahasurumise (mõõdetuna HIV viiruse koormuse järgi).

Kõrvaltoimed ja kaalutlused

Erinevalt teistest HIV-ravimite klassidest, integraasi inhibiitorid töötavad otseselt pigem viiruse mehhanismide kui rakkude sees. Sellisena on neil tavaliselt vähem kõrvaltoimeid, peamiselt kõhulahtisust, iiveldust, väsimust, peavalu ja unetust.

Enamik neist kõrvaltoimetest on siiski mööduvad ja leevendavad enamasti iseenesest. Sellega seoses öelge, et kui teil tekib integraasi inhibiitorravi kombinatsiooni võtmisel mingeid kõrvaltoimeid, teavitage sellest kohe oma arsti või kliinikut. Ärge lõpetage ravi, vähemalt rääkides kvalifitseeritud spetsialistiga. Enneaegselt peatumine ja muutmine võib tekitada rohkem kahju kui hea.

Samamoodi, kuigi integraasi inhibiitorid on vähem altid enneaegsele ravimiresistentsusele , tuleb vältida ravi puudumist või annustamist. Resistentsus tekib siis, kui ravimi sisaldus veres hakkab langema, võimaldades mutantsete viiruste tekkimist ja levikut. Kui see juhtub, ei pruugi teie ravimid nii varem töötada kui ka varem ning mõnedel juhtudel võivad need ebaõnnestuda.

Kuna integraasi inhibiitorid jäävad pikema aja jooksul verevoolu, on nad võimelised suruma HIV mutante isegi siis, kui annuseid vahetevahel ei kasutata. Kuid on oluline mõista, et pikkade katkestuste puudumine on soovitatav ja igapäevane adekvaatsus jääb ravi edukuse võtmeks.

Allikad:

USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA). "Uimastite heakskiitmise pakett - Narkootikumide nimetus: Isentress (ratelgravir) 400 mg tabletid." Silver Spring, Maryland; 12. oktoober 2007.

Riikliku Allergiate ja Nakkushaiguste Instituut (NIAID) "HIV / AIDS-i prekliiniliste ravimite väljatöötamine". Bethesda, Maryland; uuendatud 21. juulil 2015.

Department of Health and Human Services (DHHS). "Retroviiruste vastaste ravimite kasutamise juhised HIV-1-infektsiooniga täiskasvanutele ja noorukitele". Rockville, Maryland; ajakohastatud 28. jaanuaril 2017; juurdepääs 24. märtsil 2017.

Craigie, R. ja Bushman, F. "HIV DNA integreerimine." Cold Spring Harbouri perspektiivid meditsiinis. Juuli 2012; 2 (7): a006890.

Bushman, F .; Fujiwara, D .; ja Craigie, R. "Retroviiruse DNA integreerimine, mis on suunatud HIV-integreerumise valgu in vitro". Teadus. 28. september 1990; 249 (4976): 1555-1558.