Kunstlik molekul fools on HIV mannekeeni sihtmärkide vastu
Teadlased Harvardi meditsiinikoolist ja Scrippsi uurimisinstituudist Floridas on teatanud, et uudne intramuskulaarselt manustatud geeniteraapia on tõhusalt blokeerinud HIV-1 ja HIV-2 ülekande makaaki ahvidele, kes on korduvalt viirusega kokku puutunud. Avastamist peetakse esimeseks sammuks vaktsiini kandidaadi väljatöötamisel, mis võib pakkuda inimestele sama kaitset.
Harvardi ja Scrippsi teadlased suutsid välja töötada laboratoorselt loodud molekuli nimega ECD4-Ig , mis imiteerib kahte tüüpi valgulisi retseptoreid, mis on leitud valgete vereliblede pinnal, mida HIV nakatumise ajal looduslikult seob. Seda tehes hakkab HIV "petlikult" fikseeruma end geneetiliselt muundatud konstruktsioonile, neutraliseerides sellega.
Kuidas eCD4-Ig toimib
eCD4-Ig koosneb CD4 fragmendist ja mõnest teisest CCR5 fragmendist - kahte sihtmärk-retseptorit, mis toimivad lahtrisse "lukud", mis üheskoos on sulandatud antikeha tükiks. Seejärel viiakse geneetiline konstruktsioon adenoviirusse (mittesugulisi haigusi põhjustav viirus), mis viiakse otse lihaskoesse. Seal avardab ohutu viirus kiiresti rakke, sisestab selle DNA tuumesse ja muudab need valguettevõteteks, muutes üha rohkem neid modifitseeritud antikehi.
Varasemad katsed kasutada "ebasobivat" CD4-Ig (st ilma CCR5-fragmendita) on parimal juhul ainult osaliselt edukad.
Muudel juhtudel, kui modifitseeritud antikehade kontsentratsioonid olid liiga madalad, suureneks HIV aktiivsus. Selle põhjuseks on asjaolu, et HIV suutis põgeneda neutraliseerimisest lihtsalt, et muteeruda ja seonduda retseptoritega.
Kuigi HIV on endiselt võimeline põgenema ja muteeruma eCD4-Ig juuresolekul, näib kahevalentne (st kahe kromosoomide komplektiga) vastasmõju muundatud viiruse jaoks suuri kulusid, vähendades oluliselt selle replikatsiooni võimet.
Kontrollitud loomuuringutes teatasid teadlased, et geneetiliselt modifitseeritud adenoviiruse inokuleeritud ahvid suutsid blokeerida kõiki HIV-1, HIV-2 ja SIV-i (sarnane HIV-i vorm) tüvesid ka pärast korduva süstimist suured annused viirus 40 nädalat. Ükski inokuleeritud ahvidest ei olnud nakatunud ja ükski ei avaldanud eCD4-Ig-le negatiivset mõju (arvatavasti seetõttu, et nende kehad tunnetasid valke ise).
Antikehad, kellel ei olnud eCD4-Ig inokuleeritud, olid kõik nakatunud.
Mida kõike see tähendab?
Kuigi on veel liiga vara öelda, et inimestel tehtavad katsed annavad samu tulemusi, näitab lähenemisviis potentsiaalset mängu muutvat strateegiat tõhusa neutraliseeriva vaktsiini väljatöötamisel HIV-ile .
Mõned on juba alustanud hüpoteesi, et eduka eCD4-Ig vaktsiini väljatöötamine, mis toimib tõhusalt pikas perspektiivis, võib olla efektiivne viiruse aktiivsuse neutraliseerimisel HIV-nakkusega patsientidel kas iseenda või teiste ainetega. Kui see on tegelikult saavutatav, siis võivad potentsiaalselt kasu saada ka isegi sügava mitme ravimiresistentsusega patsiendid.
Siiski on see kõik endiselt väga spekulatiivne. Edasised uuringud pakuvad tõenäoliselt eelseisvatel kuudel suuri teadmisi, tuues välja lähiaastate võimalused varase etapi inimkatsetuste läbiviimiseks.
Muud uudsed lähenemisviisid geeniteraapiale
Lisaks Harvardi / Scrippsi uuringule uurivad teised teadlased ka teisi geenide redigeerimise meetodeid, et võidelda või ennetada HIV-nakkusi.
Templose ülikooli teadlaste üks selline mudel ekstraktib HIV-nakkusega T-rakke patsiendi verest ja kasutab ensüümi Cas9, et "hõivata" HIV-i geneetiline materjal peremeesraku DNA-st. Sel viisil on rakud vähem nakatunud HIV-ga.
On teoreetiseeritud, et süstides need rakud patsiendi kehasse, suureneb HIV-i nakatumise võime märkimisväärselt, haiguse progresseerumise aeglustumine, võimaldades ümberkorraldatud rakkudes osaleda inimese genoomi (geneetiline meik).
Samamoodi uurivad UCLA teadlased insenergieeritud molekuli nimega CAR (kimäärne antigeeni retseptor), mis suudab muuta mis tahes vererakke haiguse leevendavate valgete verelibledeks. Lisades CAR vereformeeruvatele tüvirakkudele, võisid teadlased muuta rakud spetsiifilistesse "killer" -tüüpidesse, mis on vajalikud vabas ringlevas HIV neutraliseerimiseks.
Kuigi mõlemad uuringud on praegu katseklaasi staadiumis, peetakse avastusi olulisteks võimalike neutraliseerivate HIV-vaktsiini kandidaatide väljatöötamisel.
Allikad:
Gardner, M .; Kattenhorn, L .; Kondur, H .; et al. "AAV-express CD4-Ig pakub mitmeid SHIV väljakutseid vastupidavaks kaitseks." Loodus. 2015. aasta 18. veebruar; doi: 10.1038 / nature14264.
Kaminski, R; Chen, Y .; Tedaldi, E .; et al. "HIV-1 genoomide eemaldamine inimese T-lümfoidrakkudest CRISPR / Cas9 geeni redigeerimisega". Loodus . 4. märts 2016; avaldatud Internetis DOI: 10.1038 / srep22555.
Zhen, A .; Kamata, M .; Rezek, V. jt "Kimäärse antigeeni retseptori-modifitseeritud tüvirakudest pärinev HIV-spetsiifiline immuunsus". Molekulaarravi. August 2015; 23 (80): 1358-1367.