Uued ravimid blokeerivad HIV-i sisenemist ja nakatamist rakkudes
HIV-i sisenemise inhibiitorid (mida tuntakse ka fusiooninhibiitoritena) on retroviirusevastaste ravimite klass, mida kasutatakse HIV raviks. Ravimi aktiivsed molekulid on võimelised HIV-i proliferatsiooni peatama, kinnitades rakkude pinnale teatud valke. Need on valkud, mida HIV peab lahtrisse sisenemiseks avama. Ilma vahendideta ei saa HIV-i replitseerida ega luua mitu eksemplari ise.
Inimesed, kes on resistentsed teiste HIV-ravimite klasside suhtes, võivad saada sisenemise inhibiitorid, kuna need võivad üldiselt ületada ravimiresistentsete HIV mutatsioonide. See on eriti hea uudis kõigile, kes on aastaid raviks olnud ja kellel on vähem ja vähem ravivõimalusi.
Praegu on USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) heaks kiidetud HIV-i sisenemise inhibiitorid: Selzentry (maravirok) ja Fuzeon (enfuvirtiid).
Maraviroki ja CCR5 retseptori antagonistid
CCR5 retseptori antagonist on sisenemise inhibiitori tüüp, mis takistab HIV-i seostumist CD4 T-rakku kutsutava CCR5 valguga. CCR5 retseptor on üks HIV esmase sisenemispunkti, eriti varajases staadiumis nakkuse korral. Selle seotuse ärahoidmisega ei suuda HIV siseneda peremeesorganismi ja oma geneetilist masinat varjata.
CCR5 retseptori antagonist, mida tuntakse ka sisenemise inhibiitorina , erineb teistest retroviirusevastastest klassidest , kuna see ei viirust otseselt viirusega, vaid seob selle peremeesraku pinnaga.
Samuti erineb see, kuidas see võib olla kasulik mõnele inimesele, mitte teistele. Seda seetõttu, et HIV võib inimeselt teisele erineda. Mõned HIV tüübid seonduvad CCR5 retseptorit kasutava peremehega; teised kasutavad sisestamiseks seda, mida nimetatakse CXCR4 retseptoriks.
(Tüüpiliselt on CCR5-d sagedamini esinenud varajases infektsioonis, samal ajal kui CXCR4 on hilisemas faasis esinev haigus.)
Selle kindlakstegemiseks kasutavad arstid geneetilist testi, mida nimetatakse trofiilianalüüsiks, kinnitage oma spetsiifilise viiruse tropism (orientatsioon). Kui test on CCR5 jaoks positiivne, peetakse viirust "CCR5 troopiline", mis tähendab, et see reageerib CCR5 antagonistiga ravile. Seevastu ravim ei mõjuta CXCR4-troopilist viirust.
Kuigi on välja töötatud mitu CCR5 antagonisti, on ainult üks turule jõudnud:
- Aplaviroc (koodnimetus GSK-873140) lõpetati kliinilistes uuringutes 2005. aastal, kuna see on tõsiste maksakahjustuste tekkeks.
- Maravirok (saadaval kaubamärkide Selzentry USA-s ja Celsentri välisriikides) kinnitati 2007. aasta märtsis kasutamiseks varem ravitud patsiendil
- Tootja jättis Vicriveroci (koodnime SCH 417690) 2010. aastal pärast seda, kui ta ei suutnud täita tootja kehtestatud tõhususe eesmärke.
Üks heakskiidetud ravim, maravirok, näitas, et see saavutab viiruse täieliku mahasurumise 60% -l inimestelt, kellel on sügav resistentsus teiste HIV-ravimitega. Ravimit vajavaid inimesi tuleb tähelepanelikult jälgida, sest mõnedes neist võib põhjustada tõsist toksilisust maksas. Teised võivad esineda nahalöövet ja muid allergilisi reaktsioone.
Fuzeon ja fusiooni inhibiitorite arendamine
Fusion on HIV elutsükli etapp, mis võimaldab viirusel seostuda peremeesrakuga enne selle sisenemist.
Fusiooni inhibiitor toimib, seondudes peremeesraku pinnale gp41 valguga ja hoides ära selle HIV-nakkumist. Ilma selle termotuumasünteesi ei katkestata HIV replikatsioon ja vältida nakkust.
Praeguseks on fusiooni inhibiitorid kavandatud nii, et need manustatakse pigem süstimise kui suu kaudu manustatava ravimina. See koos ravi kõrge maksumusega (ligikaudu 25 000 USD aastas) on piiranud ravimi kasutamist päästmisravi (kui kõik muud ravivõimalused on ammendatud).
Välja on töötatud mitmeid fusiooni inhibiitori kandidaate, kuigi ainult üks on turule jõudnud:
- FDA heaks 2003. aastal heaks kiidetud enfurvitiid (saadaval kaubamärgi Fuzeon all) kasutamiseks ravi saanud patsientidel.
- Tootja lõpetas T-1249 osaliselt tänu sellele, et Fuzeonil oli puudulik vastus.
- Mõlemad on TRI-1144 ja TRI-199 väljatöötamisel alates 2003. aastast ning nad ei ole veel jõudnud ulatuslikesse kliinilistesse uuringutesse.
Üks kinnitatud fusiooninhibiitor, enfuvitidi, vajab kaks korda päevas süstimist. Kõrvaltoimete hulka võivad kuuluda insomnia, lihasvalu, depressioon, köha, kipitustunne naha tundlikkus, õhupuudus, kehakaalu langus ja naha kõvenemine süstekohas.
Allikad:
Biswas, P .; Tambussi, G .; ja Lazzarin, A. "Juurdepääs keelatud? Co-retseptori inhibeerimise staatus HIV-i sisenemise vastu võitlemiseks." Ekspertarvamus farmakoterapea. 2008; 8 (7): 923-933.
Toidu- ja ravimiamet (FDA). "FDA kinnitab uudset retroviirusevastast ravimit." Silver Spring, Maryland; 6. august 2007.
FDA. "Narkootikumide heakskiitmise pakett: Fuzeon (enfuvirtiid) süstimiseks." 13. märts 2003.