Traditsioonilise HIV-vaktsiini väljatöötamisel on takistusi silmas pidades teadlased viimastel aastatel keskendunud looduslikult esinevate immuunmehhanismide kindlakstegemisele, mis võivad organismil võidelda HIV-nakkuse vastu või isegi takistada seda.
Selle lähenemise tõendid on tugevad. Me juba teame näiteks, et on olemas indiviidide rühma, kelle nimega on eliitkontrollerid, kes tunduvad suutelised HIVi ilma narkootikumideta kontrollima.
Nende üksikisikute uurimisel on teadlased võimelised isoleerima mitmeid loodusliku kaitsega seotud tegureid .
Nende seas on peamiselt immunogeensed valgud, mida nimetatakse laialdaselt neutraliseerivateks antikehadeks (bNAbs) , mida sageli kasutatakse eliitkontrollerites ja erinevalt "tüüpilisest" antikehast on võimelised neutraliseerima HIV-tüvede laia mitmekesisust .
2016. aasta novembris teatasid riiklike tervishoiuinstituutide teadlased avastamisest uue bNAb nimega N6, mis suutis neutraliseerida 98 protsenti kõigist HIV-tüvedest prekliinilistes laborikatsetes. See HIV-eliitkontrolleriga isoleeritud uus immunogeenne oli HIV-i tapmisel 10 korda efektiivsem kui selle mis tahes muu praegu tuntud bNAb.
Laialdaselt neutraalsete antikehade mõistmine
Antikehad on Y-kujulised valgud, mida toodab immuunsüsteem, et aidata võidelda haigust põhjustavate patogeenide nagu bakterite või viirustega.
Üldiselt on enamik programmeeritud võitlema ühe tüüpi patogeeni ja ühe patogeeni üksi - probleemse olukorraga, kuna HIV on pidevalt muteerunud ja suudab tuvastada tuvastamist lihtsalt, kui kaitsev antikeha muutub tundmatuks.
Seevastu bNAb-id suudavad HIV-i jälgida ka morfi ja mutatsiooni korral, identifitseerides viirust mitte selle struktuurse konformatsiooniga, vaid viiruse pinnal asuvate retseptoritega (nn CD4 seondumissaitidel), mis muutuvad tunduvalt vähem.
Ehkki bNA-sid seostatakse kõige sagedamini eliitkontrolliga, arenevad nad tegelikult kõigil HIV-nakkusega inimestel, kuigi palju aeglasemalt.
Paljudes eliitkontrollerites peetakse bNAb-de esinemist olevat sugulased, mis tähendab, et nad esinevad nakatumise ajal. Mitte-eliidi kontrollerites ilmnevad tavaliselt bNAabid 2-3 aasta jooksul esialgse infektsiooni ilmnemisel, millal saab viirus siseneda rakkudesse ja kudedesse, mida nimetatakse latentseteks reservuaarideks , kus see jääb suures osas peidetud immuunavastuseks.
Nüüd usuvad teadlased, et kui nad suudavad immuunsüsteemi stimuleerida, et toota bNA-sid "nõudmisel", võivad nad kas ennetada nakkust või haiguse kulgu aeglustada, ilma ravimiteta või ilma.
Laialdaselt neutraalsete antikehade looduslik ajalugu
Kuigi teadlased hakkasid 1990. aastate alguses uuesti identifitseerima bNAb-id, tõmbas vaktsiiniteadlaste tähelepanu vaid 2009. aastal mõned väga tõhusad kandidaadid. Nende hulgas oli VRC01, bNAb, mis oli eraldatud Aafrika ameeriklastest ja hiljem näidati, et see neutraliseerib 90 protsenti kõigist HIV-1 tüvedest.
VRC01 toimib, kinnitades CD4 sidumissaidile viiruse pinnal, takistades HIV-i sisenemist haavatavasse peremeesrakku.
Varasemad loomkatsed, milles uuriti VRC01, näitasid lubadust, kui primaadid süstiti antikehadega, mis näitasid viirusekontrolli kuueks kuuks.
Seevastu on inimkatsed olnud suuresti pettumuseks. AIDS-i kliinilise uuringu rühma 2016. aasta uuring näitas, et VRC01 intravenoosne infusioon, mis talusid hästi, talusid vähe, et säilitada viirusekontrolli osalejad, kes olid oma ravimitest välja tõrjunud. Mitmed süstid ei suutnud neid tulemusi parandada.
Uue N6 antikeha avastamist peetakse märkimisväärseks nende seas, kes näevad seda VRC01 loomuliku järeltulija, nii selle geneetilise päritoluga kui ka potentsi.
Nende seisukohtade toetamiseks on kindlaid tõendeid.
Enne N6-d on enamik bNAb-kandidaate kas väga laia, kuid kergelt tugev (nagu VRC01 puhul) või väga tugev, kuid vähem lai. N6 ilmneb vähemalt eelkliinilistes uuringutes efektiivseks mõlemal kaldal, neutraliseerides 98% 181 erinevast HIV-tüvest (sh 16-st 20-st tüvest, mis on immuunsed selle klassi teise bNAB-ga).
Suurem osa selle efektiivsusest võib seostada antikeha ebatavalise struktuuriga, mis võimaldab vältida süsivesikute "uksekurdusi", mis takistavad teiste bNA-de sidumist viirusega.
Kas N6 avab Doorway HIV-ravi?
Kui N6 peaks olema võimeline saavutama samu tulemusi inimkatsetes, oleks see esimene selline aine, mis kompenseeriks HIVi mitmekesisust nii individuaalsel kui ka rahvastikupõhisel tasandil.
See ei tähenda, et see ei tabaks samu takistusi, mida näidati varasemates VRC01 uuringutes, kus otsene inokuleerimine ebaõnnestusid eliitkontrolli eelistest. Samamoodi on vähe tõendeid selle kohta, et me võime kutsuda immuunsüsteemi selle antikehade tekitamiseks iseenesest vähemalt sellistes kogustes, mis oleksid piisavad kaitseks.
Teadlaste üks suuremaid väljakutseid on asjaolu, et ühe bNAb esilekutsumine on osutunud väga raskeks. Tavaliselt, kui teadlased püüavad reaktsiooni esile kutsuda, vastab keha vastuolulisele vastusele, mis mõjutab tõhusalt efekti. Põhimõtteliselt on see organismi viis "pidurite panekuks" immuunsüsteemile, et tagada selle alaaktiveerimine (nagu autoimmuunhaiguste puhul ) või alaaktiveerib (nagu see toimub immuunsupressiivsete häirete korral).
Probleemid veelgi keerukamaks on latentsed reservuaarid, kus HIV võib aastatel ja isegi aastakümnetel varjest avastada. Probleem on selles: bNAbs võib neutraliseerida ainult esimest ringlevat viirust; raku reservuaarides peidetud need ei saa. Ainult "lööb" HIV-i peita, et bNA-l on võimalus avaldada püsivat, steriliseerivat ravi. Mitmekordne strateegia, mis on tuntud kui "kick-kill", loetakse täna prioriteetseks juhtivate HIV-uurimisrühmade seas.
Tulevik bNAb Research
Seda, kas teadlased suudavad ületada mõnda neist takistustest, pole veel näha. Mida me teame kindlalt, on see, et N6 ületab mõnda muud uuritavat bNA-d, nii laialt kui ka neutraliseerivalt.
Tugevuse tõttu näib, et N6-l on eelis võrreldes VRC01-ga, kuna seda võib süstida pigem subkutaanselt kui IV-ga. Pealegi võimaldab selle võime neutraliseerida peaaegu kõiki HIV-tüvesid, et see võib kasutada infektsiooni raviks ja ärahoidmiseks.
Kuigi teadustesse tuleb läheneda ettevaatlikult, on see paberil üsna paljutõotav. Järgmine etapp laieneks in vivo loomkatsetes, mis tõenäoliselt algavad mõnel juhul 2017. aasta alguses.
Vahepeal määratakse kaks II faasi uuringut, et alustada 2017. aastal, uurides VRC01 kasutamist HIV ennetamise vormis (üldtuntud kui HIV-eelne kokkupuutepro fi ilaktika või PrEP ).
Suurte uuringute käigus tehakse kindlaks, kas VRC01 võib pakkuda HIV-positiivsetele isikutele kaitsva kasu, kui on kaks intravenoosset infusiooni. Esimene toimub 24-s Brasiilias, Peruus ja Ameerika Ühendriikides, kus osales 2700 meest ja mehega seksuaalvahekorda kuuluvat transseksuaalset isikut . Teine võtab Botswanas, Kenyas, Malawis, Mosambiigis, Lõuna-Aafrikas, Tansaanias ja Zimbabwes tööle 1500 noort.
> Allikad:
> Baar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; et al. "ACTG 5340: VRC01 toime viiruse kineetikale pärast analüütilise ravi katkestamist." Retroviiruste ja oportunistlike infektsioonide konverents (CROI); Boston, Massachusetts; 22.-25. Veebruar 2016; Konverentsi abstraktne 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C.; et al. "Üldiselt neutraliseeriva antikeha VRC01 infusiooni mõju HIV plasmakontsentratsioonile". Retroviiruste ja oportunistlike infektsioonide konverents (CROI); Boston, Massachusetts; 22.-25. Veebruar 2016; Konverentsi abstraktne 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Weekes, D .; et al. "bNAber: üldiselt neutraliseerivate antikehade andmebaas". Nukleiinhapete uurimine. Jaanuar 2014; 42 (andmebaasi probleem): D1133-1139.
> HIV-ennetusjuhtumite võrgustik (HPTN). "HPTN uuringud: uuringu loend - HVTN 704 / HPTN 085 ja HVTN 703 / HPTN 081." Washington DC.
> Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; et al. "CD4-siduvate saidi antikehade tuvastamine HIV-i jaoks, mis arenes välja peaaegu tühja neutralisatsiooni laiusena." Immuunsus. 15. november 2016; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.