Mõned ATO edusammud peaksid teadma
Arseen trioksiid, tuntud ka kui ATO või trisenoks, on ägeda müeloidse leukeemia alamtüübi (tuntud kui äge promüelotsüütleukeemia või APL) vähivastane ravi. Seda leukeemia alatüüpi nimetatakse ka ägeda müeloidse leukeemia M3 alatüübiks.
Tulemused, mis kasutavad ATO-d äsja diagnoositud patsientidel, kellel on madala või keskmise riskiga APL, on olnud väga soodsad.
Need edusammud on samuti soodustanud teaduslikke uurimusi, mis uurivad ATO potentsiaalset kasutamist paljudes teistes, va APL-ga seotud vähktõvedes, sealhulgas mitte-leukeemia-pahaloomulisi kasvajaid, nagu metastaatiline käärsoolevähk ja aju tuumor , glioblastoom multiforme.
ATO-d kombineeritakse tihti ägeda promüelotsüütse leukeemia raviks kasutatava retinoidi agensiga all-trans retinoehappega (ATRA). Retinoidühendid võivad rakkudes retseptoreid siduda, et neil oleks oluline toime rakulistele elutsüklitele. ATRA pluss ATO kombinatsioon on näidanud, et äsja diagnoositud ägeda promüelotsüütleukeemia (APL) standardriskiga patsientide ravis on ATRA pluss kemoteraapia parem.
Kuidas ATO töötab?
ATO toimemehhanism pole täielikult mõistetav.
Inimese promüelotsüüt-leukeemia rakkude laboratoorsetes uuringutes põhjustas ATO muutused rakkude välimuses ja DNA purunemises, mis mõlemad näitavad apoptoosi nimetavat protsessi või programmeeritud rakusurma.
ATO põhjustab ka nende promüelotsüütsete rakkude poolt moodustatud liitvalgu kahjustust, mida nimetatakse pro-müelotsüütse leukeemia / retinoiinhappe retseptor-alfa (PML / RAR alfa). Fusioonvalgud on valkud, mis tekivad kahe või enama geeni seostamise kaudu, mis on algselt kodeeritud erinevate valkude jaoks.
ATO APL jaoks
ATO on heaks kiidetud kasutamiseks ägeda promüelotsüütleukeemia või APL-i teatud juhtudel järgmiselt:
- Äsja diagnoositud madala kuni keskmise riskiga APL, kusjuures ATO-d kasutatakse koos kõigi transretinoehappega või ATRA-ga.
- Relapseeritud / refraktaarse APL-ga inimestel, kelle eelnev ravi hõlmas retinoidi ja kemoteraapiat, teatud vähirakkude geneetiliste muutuste esinemisel - t (15, 17) translokatsiooni ja / või pro-müelotsüüt-leukeemia / retinoic-happe -retseptor-alfa (PML / RAR-alfa) geen.
Selliste APL-i riskirühmade loomiseks kasutatakse sageli isiku valgeid vereliblesid (WBC) esitlemisel või APL esmase hindamise ja diagnoosi ajal, kus kasutatakse järgmisi kategooriaid:
- Madala või keskmise riskiga APL = esialgne WBC arv ≤10,000 / microL;
- Kõrge riskiga APL = esialgne WBC arv> 10 000 / microL.
ATO ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 17 aastat ei ole kindlaks tehtud. Alla 5-aastastele lastele andmed puuduvad ja vanematel lastel on andmed piiratud: ühes analüüsis manustati seitsmele alla 18-aastastele (vanuses 5 ... 16-aastastele) alla ATO soovitatavale annusele 0,15 mg / kg päevas ja viis patsienti said täieliku ravivastuse.
Teiste AML-alatüüpide ATO ravivastust ei ole uuritud. ATO-ga läbiviidud uuringud on käimas ja tulevikus võib vähi raviks olla see agent täiendavateks rakendusteks.
ATO + ATRA kui induktsioonravi
APL-ravi erineb teist tüüpi AML-i ravimisel. Esimeses ravitoimingus, mida nimetatakse induktsiooniks, püütakse vähendada remissiooni ja kaasata APL-i ebanormaalsete rakkude (promüelotsüütide) rakkude kasvu, et kasvada normaalseteks rakkudeks.
All-trans-retinoehape või ATRA on mittekemoteraapia ravim, mida kasutatakse sageli indutseerimiseks, sest see põhjustab pahaloomuliste promüelotsüütide küpsemise neutrofiilideks. See on ühend, mis on seotud A-vitamiiniga. ATRA üksi ei ole üldjuhul piisav remissiooni tekitava töö tegemiseks - see tähendab, et ainult ATRA-ga seotud remissioonid on tavaliselt lühiajalised, kestavad vaid paar kuud .
Seega kombineeritakse ATRA-ga tavaliselt APLiga inimestel remissiooni esilekutsumiseks teisi ravimeid. ATRA koos antratsükliinipõhise kemoteraapiaga on standardne ravi, mille puhul on kõige ulatuslikum kliiniline kogemus ja suurim kogus andmeid.
Siiski on ATTR-i (kui võimalik) ATRA-ga kasutatud antratsükliinipõhise kemoomi asemel üsna palju huvi. Esialgu nägime seda võimalusega inimestele, kes ei suutnud antratsükliinil põhinevat kemoteraapiat taluda. Hiljutised kliiniliste uuringute andmed näitavad siiski, et ATRA + ATO kombinatsioon võib tekitada tulemusi, mis on sama hea, kui ei ole paremad, standardsete raviskeemidega, mis ühendavad ATRA-d kemoteraapiaga - õigete patsientide tüüpidest.
Enamik ATRA + ATO andmeid pärineb uuringutest, milles inimestel oli madala riskiga APL ja keskmise riskiga APL; on olemas vähem teavet selle kohta, kuidas ATRA + ATO võib kõrge riskiga APL-iga patsientidega võrrelda ATRA + kemoteraapiat.
Konsolideerivad ravimeetodid
Nagu teistegi tüüpi AML-iga, jätkavad APL-iga patsiendid täiendavat ravi, ka pärast seda, kui nende esialgne induktsioonirežiim on lõppenud, ja seda hilisemat ravi nimetatakse konsolideerivaks raviks.
Kasutatavad spetsiifilised raviskeemid sõltuvad osaliselt sellest, milliseid ravimeetodeid manustati induktsioonravina. Järgmised konsolideerimismeetodite näited on järgmised:
- Mõne tsükliga antratsükliin + ATRA (erinevates tsüklites võib kasutada erinevaid antratsükliine)
- Antratsükliin + tsütarabiin vähemalt 2 tsüklit
- ATO 2 tsükliga umbes 75 päeva, seejärel ATRA + antratsükliin 2 tsükliga
- ATRA pluss ATO mitmetel tsüklitel
Hooldusravi
Mõnel APL-ga patsiendil võib konsolideerumise järgselt olla vähemalt ühe aasta jooksul säilitusravi ATRAga. Mõnikord antakse ka kemo-ravimite väikesed annused 6-merkaptopuriini (6-MP) ja metotreksaadi.
ATO muude haiguste lehtede jaoks - esialgsed uuringud
APO-ga saavutatud edu APL-i ravimisel on suurendanud teaduslikku huvi ATO võimalike rollide vastu teiste pahaloomuliste kasvajate ravis.
Paljudel juhtudel on uurimus väga esialgne, mõnikord piirdub sellega "katseklaasid ja loomkatsed", kuid asjaolu, et ATO-d uuritakse nii paljudes erinevatesse haiguspaikadesse ja -seadmetesse, on iseenesest tähelepanuväärne.
Nende erinevate uurimisjuhiste näidis järgneb.
Kopsuvähk Metastaasid Colon Cancerist
Adoptiivne T- rakuteraapia on ravi, mida kasutatakse, et aidata immuunsüsteemil võidelda vähi ja teiste haigustega. T-rakud kogutakse patsiendilt ja kasvavad laboris, et maksimeerida edukat immuunsüsteemi reaktsiooni tõenäosust, ja seejärel viia patsiendile vähiga võitlemiseks tagasi.
Wangi ja tema kolleegide Oncotarget'is tehtud loomkatsetes oli ATO koos tsütotoksiliste T-rakkudega sünergistlik toime ja pikema elulemuse aeg käärsoolevähi metastaaside mudelil. Wang ja teadlased märkisid, et adoptiivse T-rakuteraapiaga saavutatud edu on sageli seostatud regulatoorsete T-rakkude vähenemisega ja et ATO-l võib olla nende rakkude hõrenemisega positiivne mõju.
Kopsu metastaasid maksavähist
Arvestades APO edukust APL-is, teadsid mõtlema, kas ATO-l võib olla maksahaiguses sarnane toime. Lu ja tema kolleegide raporti kohaselt on ATO infusioon inhibeerinud kasvaja kasvu maksavähki.
Lisaks on teatatud, et ATO on efektiivne ravim valu, mis on seotud kopsu metastaasidega maksahaigusest ja sellega seotud vähivastast valu. Lu ja tema kolleegid märkisid, et uuringud on näidanud, et ATO võib pärssida maksa vähirakkude sissetungi ja metastaase, inhibeerides proteiini, mida nimetatakse RhoC-le, ja et RhoC ja selle "suguelundite molekul" ezrin võivad olla seotud ATO tuumorivastase funktsiooniga .
Seetõttu püstitasid nad eesmärgiks uurida ATO poolt metastaatiliste maksa vähirakkude pärssimise mehhanismi. Nad kasutasid ezriini ekspressioonimustreid enne ja pärast ATO-ravi kui nende vaatlusakna ja nad leidsid, et ATO-ravi võib oluliselt vähendada ezriini ekspressiooni maksavähki.
Multiformne glioblastoom
Multiformne glioblastoom või GBM on kiiresti kasvav agressiivne ajukasvaja. See on vähi tüüp, mis võttis Ted Kennedy elu ja see, mida senaator John McCain diagnoositi 2017. aastal.
On teada, et arseentrioksiid inhibeerib, kuid ei taandu paljude tahkete kasvajate, sealhulgas GBM-i kasvu, kliiniliselt ohutu annuse (1-2 μM) kasvu. Yoshimura ja tema kolleegid märkisid, et arseentrioksiidi madal kontsentratsioon (2 μM) võib põhjustada GBM-rakkude diferentseerumist ja võib ka suurendada teiste vähivastaste ravimite toimet, kui neid kasutatakse hiirte uuringus kombineeritult, ning loodan, et see võib kujutada endast uusi võimalusi tulevaste GBM-i teraapiate jaoks.
Osteosarkoom
Osteosarkoom on levinud luu vähk, ja raviskeemid ei ole viimase 25-30 aasta jooksul oluliselt muutunud.
Protsess, mida nimetatakse autofaagiks, viitab teie rakkude lüsosoomidele, mis degradeerivad ja kõrvaldavad valguagregaate ja kahjustatud orgaaleid, sisuliselt eemaldades prügi, hoides rakkude tsütoplasma puhtaks.
Autofaagi modulatsiooni peetakse potentsiaalseks terapeutiliseks strateegiaks osteosarkoomile ja eelnev uuring näitas, et ATO-il on märkimisväärne kantserogeenne toime.
Wu ja tema kolleegid näitasid hiljuti, et ATO suurendas autofagia aktiivsust inimese eksperimentaalsetes osteosarkoomide rakkudes (rakuliin MG-63). Huvitav on see, et autofaagi blokeerimine (ravimite või geenitehnoloogia kasutamine) vähendas ATO poolt indutseeritud rakusurma, mis viitab sellele, et ATO käivitab MG-63 rakkudes autofagilise rakusurma.
Wu ja tema kolleegid jõudsid järeldusele: "Kokkuvõttes näitavad need andmed, et ATO indutseerib osteosarkoomi rakusurma, põhjustades liigset autofagiat, mis vahendatakse ROS-TFEB raja kaudu. Käesolev uuring pakub uut kasvajavastast mehhanismi ATO-ravi osteosarkoomil. "
Sõna alguses
Viimase kolmekümne aasta jooksul on APL läinud suuresti surmaga lõppenud haigusest kõrgelt ravitavasse haigusseisundisse. Selles arengus peetakse oluliseks ATRA, keemiaravi ja hiljuti ATO-ga seotud ravistrateegiaid.
Nende edusammudega on siiski olemas mõni "ebastabiilne territoorium". Siin võib kaaluda ATO pikaajalist ohutust ja efektiivsust, kuigi pikaajalised ATO + ATRA andmed on siiani olnud positiivsed. Teine ebasobiv piirkond võib olla ATRA / ATO ajastu eelistatud säilitusravi.
> Allikad:
> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G jt Ägeda promüelotsüütse leukeemia pikaajaline tulemus, mida ravitakse kogu transretinoohappe, arseentrioksiidi ja gemtusumabiga. Veri . 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Arseentrioksiidi toimed ezriini ekspressioonile hepatotsellulaarse kartsinoomi korral. Meditsiin (Baltimore). September 2017; 96 (35): e7602.
> Wang H, Liu Y, Wang X jt Randomiseeritud kliiniline kontroll, mis käsitleb lokoregionaalset ravi koos arseentrioksiidiga hepatotsellulaarse kartsinoomi raviks. Vähk . 2015, 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, Peng N, et al. Arseenitrioksiidi sünergiline kasvajavastane toime, mis on kombineeritud tsütotoksiliste T-rakkudega käärsoolevähi metastaaside kopsu mudelil. Oncotarget . 2017; 8 (65): 109609-109618.