Venclexta (Venetoclax) raskesti ravitavale leukeemiale

Aitab pahaloomulisi rakke kuulata enesesurumist signaale

CLL on kõige tavalisem täiskasvanu leukeemia tüüp. Nagu muud liiki leukeemia, on CLL-i veri ja vere kujulised rakud pahaloomuline. CLL-is tekivad leukeemia rakud aeg-ajalt aeglaselt. Inimestel, kellel on CLL, võivad olla väga erinevad kogemused, kuid sageli diagnoositakse neid ja nad elavad ilma mingeid sümptomeid üldse vähemalt paar aastat.

Tüüpiliselt on rutiinne vereanalüüs, mis näitab kõrgeid lümfotsüütide valgeverelisi rakke - ja mitte leukeemia sümptomeid -, mis viivad arsti välja ja lõpuks viib diagnoosini.

Tüübid

Erinevad CLL tüübid käituvad erinevalt. Mõned kasvavad kiiremini kui teised. Leukeemia rakud, mis pärinevad kiiremini kasvavatelt ja aeglasemalt kasvavatel CLL tüüpidest, näevad pinnale sarnased, kuid laboratooriumitestid võivad aidata neid erinevusi välja selgitada. Arvatakse, et rakud, mis sisaldavad ZAP-70 ja CD38 väheses koguses valke, kasvavad aeglasemalt, vastavalt American Cancer Society'le.

Teatud CLL-i juhtudel kaob 17-kromosoomi osa ja see on tähtis geen, mis kontrollib apoptoosi (programmeeritud rakusurma), mida nimetatakse p53-ks. 17p kustutus leitakse 3 ... 10 protsenti eelnevalt ravimata inimestelt, kuid kuni 30 kuni 50 protsenti retsidiveerunud või refraktaarseid juhtumeid. Teisisõnu, 17p-dele võib olla näitaja raskemini ravitavast CLL-st.

Statistika

Aastal 2016 on haigusest umbes 4660 surma Ameerika Ühendriikides. Kuigi CLL-i nähud võivad pärast esialgset ravi kaduda, leitakse haigus ravitavaks ja paljud inimesed nõuavad vähktõve rakkude taastumisest täiendavat ravi.

Venclexta FDA heakskiit

Venclexta (venetoklaks) on esimene selline heakskiidetud ravim - see on loodud selleks, et aidata taastada rakkude võimet ennast hävitada (apoptoos), blokeerides selektiivselt BCL-2 valku.

Nagu ülalpool märgitud, on CLL on ravimatu haigus ja leukeemia on levinud, kusjuures 30 kuni 50 protsenti inimestelt, kellel on CLP-ga 17-päevaline deletsioon, geneetiline marker, mis on seotud raskesti ravitava haigusega.

Käesolev FDA heakskiit tähendab, et Venclexta on näidustatud FPD heakskiidetud testiga tuvastatud CLL-ga patsientidel, kellel on 17-päevane deletsioon, kes on saanud vähemalt ühe eelneva ravi. Heakskiit tugines M13-982 kliinilise uuringu tulemustele, mis näitasid Venclexta üldist ravivastust 80% ulatuses.

Tähtsus CLL-iga patsientide jaoks

"Kuni poole inimestest, kellel on CLL progresseerunud, on 17-päevane deletsioon, geneetiline marker, mis muudab haiguse raskeks raviks," ütles Sandra Horning, MD, peamine arsti juht ja Global Product Development juht. "Venclexta on esimene heakskiidetud meditsiin, mis on kavandatud loodusliku protsessi käivitamiseks, mis aitab rakkudel ennast hävitada, ning on uus võimalus aidata inimesi, kes on varem ravitud ja kellel on see kõrge riski vorm."

FDA poolt anti Venclexta'ile ravitud (retsidiveerunud või refraktaarse) CLL-ga ravitud inimesed, kellel on 17-päevane deletsioon. Läbimurre terapeutiline nimetus on mõeldud raskekujuliste või eluohtlike haiguste raviks mõeldud ravimite väljatöötamise ja ülevaatamise kiirendamiseks ning selle tagamiseks, et inimesed saaksid neid FDA heakskiiduga nii kiiresti kui võimalik heaks kiita. Venclexta uus ravimi taotlus anti prioriteetsele ülevaatele - ravimite nimetus, mille FDA on otsustanud oluliselt parandada haiguse ravi, ennetamist või diagnoosimist.

Ohutusprofiil

Venclexta võimalike tõsiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad kopsupõletik, valgete vererakkude vähene palavik, palavik, ebanormaalne immuunvastus, mille tagajärjeks on punaste vereliblede arvu vähenemine , punaliblede arvu vähenemine ja tuumori lüüsi sündroom (TLS). Venclexta kõige sagedamad kõrvalnähud on madal valgevereliblede arv, kõhulahtisus, iiveldus, madal punaste vereliblede arv, ülemiste hingamisteede infektsioon, trombotsüütide arv ja väsimus. Kolmel kliinilisel uuringul, kus 240 patsiendil varem ravitud CLL-i oli ühendatud ohutusanalüüs, täheldati tõsiseid kõrvaltoimeid 43,8 protsendil patsientidest. Kõrvaltoimeid hinnatakse raskusastme järgi, suurenevad raskusastmed, kui te lähete 1-4-ni. Kõige tavalisemad 3. või 4. astme kõrvaltoimed olid leukotsüütide arvu vähesus, punaliblede arvu vähesus ja trombotsüütide arvu vähenemine.

Venetooklaksil on Pheobe Starr'i sõnul "Ameerika tervise- ja ravimihüvitiste 2016. aasta veebruari numbris" selline tugev kasvajavastane toime, et tuumori lüüsi sündroom kujunes esialgse uuringu peamiseks mureks, kuid selle tulemuseks oli AbbVie (üks uuringu sponsoreid) ja uurijad kohandavad venetoklaksi annustamisskeemi, alustades ravi 20 mg päevas ja suurendades annust aeglaselt 4 nädala jooksul sihtannusele 400 mg päevas. TLS-i määr uue annustamisgraafiku järgi oli keskne uuringus 6 protsenti ilma kliiniliste TLS-dega.

FDA kiirendatud heakskiitmise programm võimaldab tingimisi heaks kiita ravimeid, mis täidavad rahuldamata meditsiinilist vajadust tõsise seisundi tõttu, tuginedes varajastele tõestusmaterjalidele, mis osutavad kliinilisele kasule. See näidustus on kiirendatud heakskiidu alusel heaks kiidetud, võttes aluseks üldise vastuse määra. Selle näidustuse jätkuv heakskiit võib sõltuda kliinilise kasu kontrollimisest ja kirjeldamisest kinnitavates katsetes.

Venclexta ja BCL-2

Venclexta on väike molekul, mis on kavandatud valikuliselt seonduma ja inhibeerima BCL-2 valku, millel on oluline roll protsessis, mida nimetatakse apoptoosiks, või programmeeritud rakusurma - peamiselt apoptoos on rakulise enesedestumise järjestus. Bcl-2 on antiopoptootiline valk. Bcl-2 inhibeerimisel on Venetoclaxil pro-apoptoosne toime vähirakkudele - see indutseerib programmeeritud rakusurma.

BCL-2 sai oma nime teadusuuringutest, mis tehti aastaid tagasi B-rakulistele lümfoomidele . B-lümfotsüüdid või B-rakud on valgevere tüüp. Teadlased teadsid, et muutused B-kromosoomides muutsid Bcl-2 geeni aktiveerumiseks, võimaldades rakkudel ellu jääda ja kasvatada vähktõbe. Alates sellest ajast on BCL-2 kaasamine leitud ka mitmetes teistes vähktõvedes. Lisaks CLL-ile on BCL-2 seotud melanoomi, rinna-, eesnäärme- ja kopsuvähiga.

Nagu ülalpool märgitud, on BCL-2 seotud ka raviga vastuolus olevad vähirakud. BCL-2 valku tootvat massi tootvat CLL-i on seostatud teatud ravimite suhtes resistentsusega. Usutakse, et BCL-2 blokeerimine võib taastada signaaliülekande süsteemi, mis selgitab rakkudele, sealhulgas vähirakkudele enesehävitust.

Venclexta arendab välja Roche kontserni liige AbbVie ja Genentech. Üheskoos on ettevõtted kohustatud uurima Venclextaga, mida praegu hinnatakse III faasi kliinilistes uuringutes, mis käsitlevad retsidiveerunud, tulekindlate ja varem ravimata CLL-i koos mitmete teiste vähivormide uuringutega.

CLL-i tekkivate raviviiside jaoks

Venclexta't uuritakse koos CLL-i vastu võitlemise teiste ravimitega. Venclexta on esimene heakskiidetud ravim, mis on ette nähtud apoptoosi taastamiseks, selektiivselt blokeerides BCL-2 valku - ja see on Genentechi kümnes uus ravim, mis on heaks kiidetud viimase seitsme aasta jooksul.

Siiani on FDA heaks kiitnud 3 uut uimasti CLL-iga patsientide raviks, sh Brutoni kinaasi inhibiitor ibrutiniib (Imbruvica) , PI3K inhibiitor idelaisib (Zydelig) ja anti-CD20 obinutuzumab (Gazyva) .

Kuna Venetoclaxil on erinev mehhanism, on see potentsiaal väga kasulik kombinatsioonis teiste CLL-i ravimitega, millel on täiendav toimemehhanism.

Allikad:

Ameerika vähiliit. Mis on krooniline lümfotsütaarne leukeemia?

AbbVie Inc. Venclexta ravimi määramine.

Genentech, Inc. Genentech teatas FDA toetustest Venclexta ™ ​​(Venetoclax) kroonilise lümfotsütaarse leukeemia raskesti ravitavate isikute kiirendatud heakskiitmise kohta.

> NCCN Clinical Practice Guidelines onkoloogia valdkonnas. Versioon 1.2016.

> Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, et al. BCL2 sihtimine Venetoclaxiga ägenemistega kroonilise lümfotsütaarse leukeemia korral. N Engl J Med . 2016; 374 (4): 311-22.

> Starr P. Venetoclax näitab tugevat aktiivsust CLL-is. Ameerika tervise- ja ravimihüvitised. 2016; 9 (spetsiifiline probleem): 21.