Kas JAKi inhibiitorid klassifitseeritakse bioloogilisteks ravimiteks?
JAK (Janus kinaasi) inhibiitorid on ravimite kategooria, mida kasutatakse reumatoidartriidi raviks . FDA heaks kiitis esimese JAK inhibiitori Xeljanzi (tofatsitiniibtsitraadi) 6. novembril 2012. Muud arendatakse edasi. JAK inhibiitori areng reumatoidartriidi ravis toimus immunoloogiale ja molekulaarbioloogiale, mis viis bioloogiliste ravimite väljatöötamiseni .
Vaatame JAK inhibiitorite rolli immuunsüsteemis ja reumatoidartriidi ravimisel.
Tsütokiinid on selgitatud
Enamik reumatoidartriidi (ja teiste põletikuliste haiguste) inimesi võis ilmselt tundmatu meditsiinilise terminiga " tsütokiinid " enne esimese bioloogilise ravimi " Enbrel" (etanertsept) heaks kiitmist 1998. aastal. Selleks, et mõista, kuidas bioloogilised ravimid töötavad, said patsiendid krahhi muidugi immunoloogiaga.
Patsiendid teadsid, et tsütokiinid on valkud, mida toodavad rakud ja et nad osalevad põletikuliste vastuste reguleerimises. Tsütokiinid interakteeruvad immuunsüsteemi rakkudega, et reguleerida organismi vastust haigustele ja infektsioonidele ning vahendada tavapäraseid rakulisi protsesse organismis. Tsütokiinid on seotud ka ebanormaalsete autoimmuunvastustega . On mitmeid erinevaid tsütokiinide tüüpe.
Tsütokiinide funktsiooni häirimiseks on loodud bioloogilised ravimid (nt TNF-i (kasvaja nekroosifaktor) ja mitmete interleukiinide (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) inhibeerimiseks või blokeerimiseks inhibeerimiseks teine T-rakkude aktiveerimiseks vajalik signaal ja B-rakkude kahandamine.
Kuigi erinevatel bioloogilistel ravimitel on erinevad sihtmärgid immuunsüsteemis, on eesmärgiks sama - põletikuvastaste molekulide niisutamine, mis seeläbi kontrollib reumaatilist haigust .
Väikesed molekulravimid reumatoidartriidi raviks
JAK inhibiitorit ei klassifitseerita bioloogilisteks ravimiteks. Selle asemel liigitatakse see väikese molekulina DMARD (haiguse modifitseeriv antireumaatiline ravim).
JAK inhibiitori sihtmärk on JAK-raja, mis on signaalimisrada, mis paikneb rakkude sees, mis on silmatorkav roll reumatoidartriidiga seotud põletikulises protsessis. Täpsemalt, JAK-id (Janus kinaasid) on intratsellulaarsed ensüümid (st tsütoplasmaatilised valgu türosiinkinaasid), mis edastavad signaale mitmest tsütokiini retseptorist rakkude tuuma.
On teada, et inimese kinome on üle 500 kinaasi ja need jagunevad kaheksasse perekonda. JAK-d on türosiinproteiinkinaasi perekonnas - peres, milles on 90 liiget. Janus kinaasi (JAK) perekond sisaldab TYK2, JAK1, JAK2 ja JAK3.
Kui teadlased mõistsid, et JAK-d mängivad märkimisväärset rolli tsütokiinide signalisatsioonis, on nad kliinilistes uuringutes rohkem keskendunud. Tofatsitiniib oli esimene JAK inhibiitor, mida tuleb kliiniliselt testida ja reumatoidartriidiga heaks kiita. Tofatsitiniib, mida toodab firma Pfizer, inhibeerib JAK3 ja JAK1 ning JAK2 vähemal määral. Tofatsitiniib ei mõjuta oluliselt TYK2-d.
Tofatsitiniib - esimene JAK inhibiitor, kellel on heaks kiidetud reumatoidartriit
Tofatsitiniib (kaubanimi Xeljanz) kinnitati mõõduka kuni raskete reumatoidartriidiga täiskasvanute raviks, kellel oli metotreksaadi ebaadekvaatne vastus või talumatus.
Xeljanz on suukaudne ravim, mis on saadaval 5 mg kaks korda ööpäevas manustatava pillina. Seda võib võtta koos toiduga või ilma. Saadaval on ka 11 mg üks kord päevas manustatud annus, mida nimetatakse Xeljanz-XR (pikendatud vabanemine). Xeljanzi võib võtta üksi (st monoteraapiana) või seda võib kombineerida metotreksaadi või mõne muu mittebioloogilise DMARDiga. Xeljanzit ei tohi kasutada koos bioloogiliste ravimitega.
JAK inhibiitori ravimite ohutus
Kuna ohutust hinnati Xeljanzi (tofatsitiniibi) suhtes, jõudsid teadlased järeldusele, et see on võrreldav bioloogiliste ravimitega. On suurenenud infektsioonide risk, võimalikud kõrvalekalded maksafunktsiooni testides ja neutropeenia (väike neutrofiilide tase, valgevererakkude tüüp), hüperlipideemia (veres lipiidide või rasvade suurenemine) ja seerumi kreatiniinisisalduse tõus koos tofatsitiniibi kasutamine.
Toksitsitiiniibi heakskiitmise ja märgistamise osana nõuti nendest tõsistest kahjulikest mõjudest hoiatust.
Barikotiinib
Baricianinib oli teine JAK inhibiitor, kes esitas FDA-le uue ravimi NDA (2016. aasta jaanuaris). FDA pikendas Baricianinibi läbivaatamisperioodi, et anda aega ravimihalduri Lily ja Incyte esitatud täiendavate andmete läbivaatamiseks. Täiendavad andmed saadi vastuseks FDA teabenõudele. Lisateavet peetakse esialgse NDA oluliseks muudatuseks ja lisatakse ülevaatamisperioodiks 3 kuud.
Euroopa Ravimiameti inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee soovitas 2016. aasta detsembris anda Olumiant (baricitinib) Euroopa Liidus müügiluba. Barikotiiniibi soovitati mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidiga täiskasvanute raviks, kes ei ole piisavalt vastanud või kes ei suuda taluda üht või mitut haigust modifitseerivat reumavastast ravimit (DMARD).
Barikotiinib on üks kord päevas manustatav suukaudne JAK1 / 2 inhibiitor, mis on näidustatud mõõduka kuni raske reumatoidartriidi raviks. Kliiniliste uuringute andmed on näidanud olulist paranemist valu, väsimust, füüsilist funktsiooni ja füüsilise tervisega seotud elukvaliteeti eelnevalt ravimata patsientidel ja neid, kes ei suutnud teisi ravimeid.
Sõna alguses
Kordamaks, JAK inhibiitorid on klassifitseeritud väikeste molekulide DMARD-deks, mitte bioloogilisteks ravimiteks. Peamine erinevus seisneb selles, et JAK inhibiitorid töötavad rakusisesetena (seesugused rakud) ja bioloogiliste ravimite rakuvälised sihtmärgid (nt rakkude pinnal olevad retseptorid). Samuti on JAK inhibiitorid suukaudsed ravimid, bioloogilised ravimid on süstitavad või manustatakse infusioonina.
Kuna reumatoidartriidiga inimestel ei ole kõigil ravivastust ükshaaval, on oluline välja töötada ja teha uusi ravivõimalusi. Lisaks eespool mainitud tofatsitiniibi ja barikotiinibi kliinilistele III faasi uuringutele kasutatakse filgotiiniibi ja ABT-494-mõlemaid JAK1 inhibiitoreid.
> Allikad:
> Furst, Daniel E., MD. Ülevaade reumaatiliste haiguste bioloogilistest ainetest ja kinaasi inhibiitoritest. UpToDate Uuendatud 2. veebruaril 2017.
> McInnes, Iain B., PhD. Reumaatiliste haiguste tsütokiinide võrgustikud: teraapia tagajärjed. UpToDate Uuendatud 5. novembril 2015.
> Nakayamada, S. et al. JAK inhibiitorite hiljutised edusammud reumatoidartriidi ravis. BioDrugs. Oktoober 2016.
> O'Shea, John J. et al. Janus kinaasi inhibiitorid autoimmuunhaiguste korral. Reumaatiliste haiguste aastaaastad. Aprill 2013
> Elvidge, Suzanne. FDA viivitab otsusega Lilly ja Incyte'i artriidi ravimi kohta. BiopharmaDIVE. 17. jaanuar 2017.