2017. aasta keskel teatas Merck oma uuringu REVEAL-i uuringutega positiivsete tulemuste kohta, mis oli uuritavate ravimite, anatsetrapibi keskne uuring. Anatsetapibi eesmärk on suurendada HDL-kolesterooli ("hea" kolesterooli) taset. Mercki pressiteates väideti, et statiinravi korral lisatakse anatsetarabiib oluliselt südame-veresoonkonna haiguste esinemissagedust patsientidel, kellel on suur südamehaiguste oht .
Teade oli suurte üllatusena enamikele kardioloogidele.
Miks üllatus?
Anatsetrapib on kolesterooli estri ülekandevalgu (CETP) inhibiitor, mis on mõeldud spetsiaalselt HDL-kolesterooli taseme märkimisväärseks suurendamiseks. Kuna kõrgenenud HDL-kolesterooli sisaldus on pikka aega olnud seotud kardiovaskulaarse riski vähenemisega, uskusid eksperdid kaua, et CETP inhibeerivad ravimid osutuvad väga kasulikuks inimestel, kelle kardiovaskulaarne risk on kõrge.
Sellest tulenevalt on alates 1990. aastast mitmesugused ravimifirmad kulutanud miljardeid dollareid, arendades ja testides mitmeid CETP inhibiitoreid. Kardiovaskulaarsed eksperdid ja investorid olid peaaegu ühehäälselt mõelnud, et vähemalt mõned CETP inhibiitorid muutuksid killustuvateks.
See ei ole nii välja kujunenud. Tegelikult on mitu aastat enne Mercki 2017. aasta väljakuulutamist CETP inhibiitorid pidanud üldiselt pidama üheks kõige kulukamaks farmatseutilise ajaloo "bussiks".
Isegi Mercki esialgse edukuse deklaratsioonina anatsetrapibiga on paljud eksperdid skeptilised, et üldiselt CETP inhibiitorid või eriti anatsetrapibil on positiivne mõju inimeste elule või ravimiettevõtete kasumile.
CETP inhibiitorite lühikest ajalugu
CETP ensüümi inhibeerimine muutus 90-ndate aastate jooksul narkomaanidele atraktiivseks sihtmärgiks, kui selgus, et CETP puuduvatel närilistel oli kõrge HDL-i tase ja resistentsus ateroskleroosi suhtes .
Seejärel varsti (kui teadlased hakkasid neid otsima) tuvastati ka mitu inimest, kellel oli nende CETP geenis mutatsioone, mis osutusid seostatud kõrgete HDL-tasemetega ja oluliselt vähenenud koronaararterite haiguse (CAD) riskiga.
Mõju oli ilmne: lihtsalt kujundage ravimeid, mis inhibeerivad CETP-d, suurendate HDL-i taset ja vähendate seeläbi südame-veresoonkonna haigusi. Palju jõupingutusi ja suurepäraseid kulutusi andsid mitu ravimiettevõtjat suuremaid programme, et just seda teha. Ja 2000. aastate keskpaigaks alustati mitmete lootustandevate CETP inhibiitoritega kliinilist testimist, suurepäraseid fanfaare ja eelnevalt väljapandud kanade entusiastlikku loendamist.
Nii oli üllatus reaalne, kui üle kümne aasta oli CETP inhibiitorite kliiniliste uuringute tulemused (vähemalt) pettumusttekitavad.
Esimene ravim on ebaõnnestunud - torcetapibib (Pfizer) 2006. aastal. ILLUMINATE uuringus randomiseeriti suure riskiga elanikkonnast rühmad, kes said kas tortsetapiibi või platseebot (koos statiiniga). CETP inhibiitor näis olevat teinud seda, mida igaüks tahtsid seda teha: inimestel, kes said torcetapiibi, oli 72-protsendiline suurenenud HDL-i tase ja 24-protsendiline langus LDL-kolesteroolis, nii et eeldati südame-veresoonkonna haiguste märkimisväärset vähenemist.
Kuid vastupidine juhtus. Uuringu lõpuks oli tortsetapipibi randomiseeritud inimestel kardiovaskulaarsete sündmuste 25% tõus ja surmajuhtumite arvu kasv 58%. Pfizer hülgas torcetrapibist kiiresti.
Eksperdid väljendasid seda negatiivset tulemust laialt levinud üllatuseks. Üllatus pöördus tagasiastumisele järgnevatel aastatel, kuna teised väljatöötatud CETP inhibiitorid ei suutnud tulemusi parandada, vaatamata HDL-kolesterooli väga suurele tõusule.
2012. aastal lõpetas Hoffman-La Roche oma CETP inhibiitori, dalcetapibi, kui nende suurte kliiniliste uuringute vaheanalüüs ei avaldanud kliinilist kasu.
Ja 2015. aastal lõpetas Eli Lilly evacetrapibi arengu samal põhjusel.
2015. aastaks peaaegu kõik uskusid, et CETP inhibiitorite hankimine on muutunud pimedaks. Tõepoolest, Merck pidas oma REVEAL-i uuringu peatamist anatsetrapibiga sel ajal, kuid lõpuks valis selle jätkamiseks.
Selleks ajaks, kui Merck tegi oma juuni 2017. aasta teadaande, oli CETP inhibiitori ilmne edu, mitte selle ebaõnnestumine, mis oli üllatus.
Mõlemal juhul ei tohiks keegi tõesti üllatunud
Kui me tahame lähemalt uurida HDL-i lipoproteiinide ja CETP-ga teadaolevaid tulemusi, ei oleks erinevate CETP inhibiitoritega täheldatud tulemused üllatavad.
Selgub, et CETP ensüümi toimingud on väga keerukad ja neil on mitmesugune mõju mitte ainult HDL-kolesterooli, vaid ka LDL-kolesterooli ja teiste lipiidide ainevahetuse aspektidele. Selle keerukuse tõttu ei saa tõepoolest ennustada, milline mõju avaldab CETP ensüümi vähenemine kliinilistele tulemustele. Teaduskirjanduses on tõepoolest palju tõendeid selle kohta, et CETP inhibeerimine võib teatavatel asjaoludel olukorda halvendada.
Näiteks kui (nagu me märkisime), et mõnedel CETP aktiivsuse geneetilise vähenemisega inimestel on kõrge HDL-sisaldus ja väiksem südame-veresoonkonna haiguste oht, osutub, et teised, kellel on CETP teistsugune geneetiline vähenemine, omavad kõrgeid HDL-i tasemeid kuid suurenenud südamehaiguste risk. Tundub, et CETP ensüüm võib mõnikord edendada ja mõnikord kaitsta kiirendatud ateroskleroosi eest sõltuvalt inimese geneetilistest profiilidest, nende metaboolsest seisundist ja arvatavasti ka muudest teguritest.
Selle punkti illustreerimiseks tundub, et teadlased on tuvastanud ILLUMINATE uuringus osalejate alarühma, kellel oli teatud geneetiline profiil, kellel torcetapibib vähendas kardiovaskulaarset riski (hoolimata asjaolust, et see ravim paranes tulemustest kogu elanikkonna hulgas). Võibolla eeldab CETP inhibiitorite edukas kasutamine patsiendi hoolikat valikut, kasutades geneetilist ja / või metaboolset profiili.
Põhimõtteliselt on CETP inhibeerimise edukus või ebaõnnestumine keerukas ja multifaktoriline ning igaüks, kes väidab, et kliinilised tulemused üllatab seda mõnda nendest ravimitest, ei pruugi mõista, kui keeruline see probleem osutub.
Kas Anacetrapibl on Big Deal?
REVEAL-i uuringus randomiseeriti üle 30 000 aterosklerootilise vaskulaarse haigusega inimesest kas anatsetrapiibi pluss suured annused atorvastatiini või ainult atoravastatiini. Nelja aasta järel oli anatsetapiibi saanud patsientidel kardiovaskulaarse riski vähenemine 9%. REVEAL-uuringus mõõdetud tulemus oli kombineeritud surmast, mis oli seotud CAD-ga, südameatakk ja koronaararterite revaskularisatsiooni nõue (st šunteerimine ja / või stent ). Kuid üldine suremus ei vähenenud.
Ajakirjanduses avaldas Merck, et nad "FDA-le" ravimi heakskiidu saamiseks "kaaluvad, kas esitada". See ilmselge jäljendus on ebaharilik ravimiettevõtte pressiteatele, milles kuulutatakse välja edukas kliiniline uuring. Tõenäoliselt on vaikimisi kinnitust leidnud, et anatsetrapibi kasu suurus on mõnevõrra marginaalne, vähemalt võrreldes tundmatute riskidega, mis tulenevad selle ravimi pikaajalisest ravist.
Anatsetrapibi säilitatakse pikka aega rasvrakkudes ja püsib kehas pikka aega. See võib osutuda peamiseks probleemiks, kui ütleme harva, kuid tõsine toksilisus on lõpuks avastatud. See tegur on see, mida ettevõte peab "kaaluma", kui ta otsustab, kas edasi minna.
Nii tundub küsitav, et Merck eeldab selle ravimi suurt aset, ja tundub olevat eriti ebatõenäoline, et anatsetapibiin muutuks lõplikult ülikõrgeks CETP inhibiitoriks, mida kõik oodata võisid.
Praegu tundub tõenäolisem, et anatsetrapib võib südame-veresoonkonna riski juhtimisel olla niši aine.
Sõna alguses
Mercki teadaannet kliinilise edukate tulemuste kohta CETP inhibiitori anatsetapipibiga, julgustades seda, tuleks käesoleval ajal kaaluda ettevaatlikult.
Arvestades teiste CETP inhibiitorite pettumust valmistavat ajalugu, mõningaid selle konkreetse ravimi iseärasusi ja asjaolu, et Merck ise tundub ravimiga ebakindla, ei tohiks me praegu selles suhtes enam olla huvitatud anatsetrapiibist, sest see on uus sümmeetrilise riski vähendamise võimalus .
> Allikad:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D jt CETP pärssimine: varem toimunud häired ja tulevikuprobleemid. Kliinilise meditsiini statistika: Cardiology 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> HPS3-TIMI55-REVEAL koostööpartner. Anatsetapiibi toime aterosklerootilise vaskulaarhaigusega patsientidele (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.