Teie kehal on erinevaid valgeverelisi rakke. Üks liiki, lümfotsüüt , kuulub kahte põhiliiki: B-rakk ja T-rakk. Siinkohal käsitletakse vähiravi kontekstis peamiselt teist tüüpi T-rakku.
Mis on kimäärse antigeeni retseptori (CAR) T-rakuteraapia? Lühidalt, see on tipptasemel teraapia, mis geneetiliselt programmeerib oma T-rakke, et paremini tuvastada ja rünnata vähktõbe.
See on üks immunoteraapia mitut liiki, mida uuritakse. Kui olete huvitatud sellist ravi pakkuva biotehnoloogia poolt, siis täpsem selgitus, kuidas CAR T-rakuteraapia pakub sellist perspektiivi.
Siin keskendutakse sellistele "eluteraapiatele" ja muudele sarnastele T-rakkudele töötavatele ravimeetoditele - teie keha "immuunsüsteemi sõduritele" - vähi vastu võitlemiseks, tunnustades ja rünnates kasvajarakke. Mõned vähiravimid, mis kasutavad teie organismi T-rakke, on juba heaks kiidetud ja teised eeldatavasti järgivad seda väga varsti.
Sillutades teed immuunpuhastusmeetoditega
Viiruse vastase võitlusega oma keha immuunsüsteem ei ole täiesti uus. Tegelikult on näiteks selliseid ravimeetodeid (mis keskenduvad T-rakkude vastusele), mis on juba saanud FDA heakskiidu: näiteks sipuleukel-T, ipilimumab ja blinatumomab.
Ravi | Vähi tüüp | Immuunsüsteemi toimimine |
Sipuleucel-T (Provenge) | Teatud eesnäärmevähi esinemise juhud |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Mõningad pahaloomulise melanoomi nahavähi juhtumid |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Äge lümfoblastilise leukeemia (ALL) ägenemiste või refraktaarsete B-rakkude eelkäijaid täiskasvanutel ja lastel |
|
Üks neist, sipuleukel-T, kõlab väga sarnaselt CAR-i T-rakuteraapiaga, kuna see kasutab teie immuunrakke, mis kogutakse esmakordselt eraldi vereringest ja töödeldakse seejärel laboris; need on aktiveeritud ja valmistatud kasvajarakkudega paremini reageerima ja seejärel infundeeritakse ravina tagasi vereringesse.
Kuid Sipuleucel-T-i peetakse "autoloogseks vaktsiiniks" või "autoloogseks rakuliseks immunoteraapiaks", mitte aga CAR-T-rakuravi, sest immuunrakud on koolitatud vastama, mitte geneetiliselt manipuleerima, et reageerida kasvajarakkudele .
Immuunsuse kontrollpunkti inhibiitorid, nagu ipilimumab (ülalpool), töötavad teie immuunsüsteemi mitmesuguste mehhanismidega "pidurite rakendamisel" või "gaasipedaali löömine" keha immuunsüsteemil, et proovida oma immuunsüsteemi kaitset vähi vastu mõjutada. Ipilimumab on ainult üks näide ravimist, mis sellisel viisil toimib. Immuunsuse kontrollpunkti inhibiitori teine näide on pembrolisumab (Keytruda), mille sihtmärgiks on T-rakkude "sisse lülitatav lüliti", mida nimetatakse PD-1ks.
CAR-T raku raviviisid: tõelised "elavad ravimid"
Kuid CAR-T-raku teraapiad on selgelt nende üksikud üksused. T-rakud võetakse teie kehast välja ja neid geneetiliselt programmeeritakse, et kasvajarakud paremini ära tunda ja tappa, ja seejärel uuesti sisse eluteraapiana. Rakke saab projekteerida ja kasvatada nii vähe kui 21 päeva ja seejärel viiakse need vereringesse tagasi.
CAR T-rakuteraapia ei ole selline teraapia, mida saaks kasutada enne, kui prooviksite muid ravimeid - vähemalt mitte praegu. Need uuemad ravimeetodid on üldiselt tingitud kahetsusväärsest asjaolust, et hilise staadiumiga haigusega patsientidel on sageli vähene efektiivsus traditsiooniliste vähkide raviks, sealhulgas kirurgia, kemoteraapia ja kiiritusravi.
Seega on CAR-T-raku teraapiad seni kättesaadavad ainult patsientidele, kes on osalenud kliinilistes uuringutes, kuna ravimeid peetakse uurimisalaks USA-s, kuid see võib varsti muutuda. CAR-T rakuravi võib saada FDA-le heakskiidetud ja kättesaadavaks väljaspool kliinilisi uuringuid kohe pärast 2017.-2018.
Järgnevalt on toodud mõned olulised kandidaadid, kes on kliiniliselt arenenud.
Novartisi CTL019 (tisagenlecleucel)
CTL019 on CD19-spetsiifiline kimäärne antigeeni retseptori (CAR) -põhine T-raku teraapia.
Alustame eelmise lause lahtipakkimisest: CD19 on teatud immuunrakkude molekul, mida nimetatakse B-rakkudeks, ja need rakud võivad olla teatud tüüpi leukeemia ja lümfoomi allikas.
Ühekordne CTL019 annus on põhjustanud pikaajalisi remissioone ja võimalikke ravimeid (me ei tea veel) kümnele patsiendile uuringutest, kes ei saanud ravivõimalusi.
Siin on haiguste raiskamine, mille puhul hetkel CTL019:
- CTL019 sai FDA läbimurderavi määramise retsidiveerunud / refraktaarse difuusseibilise suure B-rakulise lümfoomi (DLBCL) täiskasvanud patsientide raviks. (Lümfoomid jagatakse üldiselt kahte põhirühma: Hodgkini ja mitte-Hodgkini. Kõige tavalisem mitte-Hodgkini lümfoomi tüüp on DLBCL).
- CTL019 on samuti heaks kiidetud b-raku ägeda lümfoblastilise leukeemia (ALL) ägenemiste või refraktaarsete pediaatriliste ja noorukitega patsientide raviks.
CTL019 sai FDA Onkoloogiliste ravimite nõuandekomitee ühehäälse (10-0) hääle heakskiidu, mis tähendab, et asjad loovad selle lõpliku heakskiidu saamise lubaduse. Novartis püüab heaks kiita CTL019 retsidiivse või refraktaarse B-rakuliini raviks lastel ja noorukitel. Leukeemia on number üks lapseea vähk, ja ALL on kõige tavalisem vorm, mis põhjustab umbes 25 protsenti lapseea vähki. Kõigil on ALL tüüpi, sealhulgas B-raku ALL-i ja T-raku KÕIK, ja alltüübid võivad sisaldada oma prognoose.
CTL019 on praegu prioriteetse ülevaatuse ja õigeaegse heakskiidu korral, mis oleks esimene CAR-T raku teraapia kättesaadavaks. CAR T-rakkude ravi oleks kättesaadav ainult väikese arvu laste ja noorte täiskasvanute jaoks, kelle leukeemia ei vasta standardravile. Neil patsientidel esineb tavaliselt halbu prognoosi, kuid peamistes uuringutes, kus testiti teraapiat peaaegu tosinates riikides, vähenes 83% patsientidest remissiooni. Aasta hiljem jäi kaks kolmandikku.
Kuna ravi hävitab mitte ainult leukeemiliste B-rakkude, vaid ka tervislike, sugukonda võitlevaid erinevaid, vajavad patsiendid ravi, et kaitsta neid nakkuste eest. Nad saavad kaitsemeetmena iga kuue kuu järel immunoglobuliinide infusiooni.
Üks kõige levinumaid kõrvaltoimeid nimetatakse tsütokiini vabanemise sündroomiks, mis põhjustab palaviku ja gripilaadseid sümptomeid, mis mõnel juhul võivad olla nii ohtlikud, et patsient jõuab intensiivravi. Teine suur mure on neurotoksilisus, mis võib põhjustada ajutist segadust või potentsiaalselt surmavat aju turset.
Patsientide ohutuse tagamiseks ei kavatse Novartis kavandada tavapärase toote kasutuselevõttu, kui ravimit on võimalikult laialt ja agressiivselt lükata. Selle asemel määrab ettevõte ravi määramiseks 30 kuni 35 ravikeskust. Paljud neist osalesid kliinilises uuringus ja kõik on saanud põhjalikku koolitust.
Kite Pharma Aksikabtagene Ciloleucel
Kite-Pharma Santa Monikis asuvas firmas asub ettevõte, mis keskendub CAR-i ja T-raku retseptori rakuravi rajatistele. Kite arendab CAR T-rakulist teraapiat, mida nimetatakse axicabtagene ciloleuceliks ja mis praegu on Ameerika Ühendriikides prioriteetseks läbivaatuseks refraktaarse agressiivse mitte-Hodgkini lümfoomi (NHL) patsientide raviks. Tulekindlate agressiivsete NHL-dega patsientidel on tõsine prognoos, kus on ainult 50-protsendiline võimalus kuueks kuuks ellu jääda. See toob esile nende patsientide kiireloomulise meditsiinilise vajaduse.
Nagu CTL019, on aksikabtagenne tsiluleukel suunatud ka antigeenile CD19, mis on ekspresseeritud B-rakuliste lümfoomide ja leukeemiate rakupinnal. Patsiendi T-rakud on konstrueeritud kimäärse antigeeni retseptori (CAR) ekspresseerimiseks antigeeni CD19 sihtmärgiks.
Ravimite väljatöötamise ja heakskiitmise protsessis on aksikabtagen-tsütoleutselil sarnane profiil CTL019-ga, kuna keskendutakse pahaloomulistele kasvajatele, kellel on B-rakkude päritolu, kuid B-rakkudes ALL ei tundu olevat selle kliinilise arengu osa sellel ajal.
Siin on haiguste ravil, mille puhul praegu kaalutakse axicabtagene ciloleuceli:
- Ameerika Ühendriikide FDA ja Priority Ravimiameti (PRIME) regulatiivne tugi, mille kohaselt on Aksikaabtageeni tsiluleukelile määratud läbilöögiteraapia määramise staatus difuusorse suure B-rakulise lümfoomi (DLBCL), transformeeritud follikulaarse lümfoomi (TFL) ja esmase mediaan-B-rakulise lümfoomi (PMBCL) DLBCL Euroopa Liidus.
FDA poolt heakskiitu läbimurdepõhimõttena toetavad ZUMA-1 2. faasi uuringu andmed, mis vastasid objektiivse ravivastuse määra esmasele tulemusnäitajale (ORR), mis registreeriti pärast ühekordse aksikabtageneelseteleutseeli infusiooni 82 protsendiga (p <0,0001). Keskmiselt 8,7-kuulisel järelkontrollil oli 44% -l patsientidest pidev ravivastus, mis hõlmas 39% täieliku ravivastuse (CR) patsientidest.
Sageli esinevad kõrvaltoimed hõlmavad nakkuste vastu võitlemise tervete rakkude kadumist ja vere hüübimist. Nagu CTL019 puhul, on üks kõige sagedasemaid kõrvaltoimeid tsütokiini vabanemise sündroom, mis põhjustab kõrge palaviku ja gripilaadseid sümptomeid, mis mõnel juhul võivad olla nii ohtlikud, et patsient jõuab intensiivravi. Entsefalopaatia võib põhjustada ajutist segadust või potentsiaalselt surmavat aju turset. Registreerimistoimiku jooksul ei tohtinud registreeritud uuringus kolme surmajuhtumit haiguse progresseerumise tõttu, millest kaks sündmust peeti aksikaabtagen-tsüloolekselliga seotuks. Nende ravimite kliiniline areng jätkub eeldatavasti ettevaatusega.
GoCAR-T, Bellicumi farmaatsiatoodete kandidaat tahkete kasvajate jaoks
Houston, Texas põhinev Bellicum Pharmaceuticals, Inc. on kandidaate ravimitega, mille hulka kuuluvad BPX-601 (GoCAR-T kandidaat tahkete kasvajate jaoks, mis on loodud patenteeritud iMC-i aktiveerimislülitiga efektiivsuse parandamiseks, I faas) ja BPX-701 (kõrge -afiinsus TCR-i kandidaat tahkete kasvajate jaoks , mis on projekteeritud CaspaCIDe kaitselülitiga, faas I).
Niisiis, mida see kõik tähendab? Põhimõtteliselt töötab see rühm CAR T-raku tehnoloogia täiustamisel, nii et see võimaldab kliinilistile rohkem kontrolli T-raku vastuse üle. GoCAR-T-rakud on konstrueeritud nii, et neid saab täielikult aktiveerida nii vähirakkude kui ka rimidutsiidiga ravitud aine suhtes. Seega oleks ideaaljuhul kliinikus võimalik kontrollida CAR-T rakkude aktiveerimise taset rimidutsiidi manustamise ajakava kohandamisega, kuid rakkude surmamine toimub ikkagi kasvajast sõltuval viisil.
Muud kandidaadid
Juno on ettevõte, kes keskendub praegu CD19-le suunatud CAR-T rakkudele mõeldud JCAR017-le. Juno soovib saada JCAR017 turule juba 2018. aastal NHL-i jaoks. Nendes jõupingutustes teeb ettevõte koostööd Celgene'iga.
ZIOPHARM Oncology omab CD19-spetsiifilist toodet ja töötab retseptori / refraktaarse ägeda müeloidse leukeemia (AML) CD33-spetsiifilise CAR T-raku teraapiaga. NantKwest on immunoteraapiafirma, mis keskendub looduslike tapjarakkude (NK) rakkude kasutamisele vähi, nakkushaiguste ja põletikuliste haiguste raviks.
Ettevõtte NK rakupõhine platvorm on kavandatud rakusurma indutseerimiseks vähi või nakatunud rakkude vastu kolme eri toimemehhanismi kaudu - otseselt tapmine, kasutades aktiveeritud NK-rakke (aNK); antikeha vahendatud tapmine, kasutades haNK-sid, ja sihtotstarbeline aktiveeritud tapmine, kasutades taNK-sid.
Sõna alguses
Mõned CAR-T-raku teraapia esimesed tulemused on olnud väga põnevad, pakkudes uut teraapiat patsientide rühmadele, kellel selliseid võimalusi pole kunagi olnud. Siiski on olnud ka ebaõnnestumisi ja suhteliselt palju tõrkeotsinguid, et muuta need ravimeetodid võimalikult tõhusaks, võttes arvesse kõige vähem mürgisust.
Nagu teadlased rohkem teada saada immuunvastusest, mida kasutatakse nendes ravimeetmetes, ja mõju sihtrühma pahaloomulistele kasvajatele, peaks ilmnema riskide ja eeliste selgem pilt.
> Allikad:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. T-rakkudel põhinev vähktõve immunoteraapia praegune areng. Immunoteraapia . 2014; 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, jt Pikaajaliste plasmarakkude püsivus ja humoraalne immuunsus indiviididele, kes reageerivad CD19-ga seotud CAR T-rakulisele ravile. Veri. 2016; 128 (3): 360-370.
> Kite saab USA Toidu- ja Ravimiameti prioriteetse ülevaate Aksüabatenüni Ciloleutseli kohta. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Juurdepääs juulis 2017.
> Morris EC, Stauss HJ. T-raku retseptori geeniteraapia optimeerimine hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate jaoks. Veri . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19-sihitud CAR T-raku teraapia hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate jaoks: seniste kliiniliste tulemuste tõlgendamine. Veri . 2016; 127 (26): 3312-3320.