Kes on tõenäoliselt kasu immunoloogilise kontrollpunkti blokaadist?

Biomarkerite uurimine, mis võib prognoosida teie vähi vähenemise tõenäosust

Idee kasutada inimese enda immuunsüsteemi võitluses vähktõve vastu ei ole uudne, kuid selle kontseptsiooni saamine meditsiinipraktikasse on olnud tõusulaine.

Hea uudis on see, et ravimite, mida nimetatakse immuunsuse kontrollpunkti inhibiitoriteks , hiljutise edukuse tõttu on immunoloogilise ravi kasutamine vähi raviks taaselustatud. Nüüd, lisaks immuunaprobleemide inhibiitorite väljatöötamisele, leiavad teadlased, kuidas paremini välja selgitada selliste ravimite parimad kandidaadid.

Teisisõnu soovivad eksperdid kokku koguda, millised patsiendid saavad seda tüüpi immunoteraapiat kõige tõenäolisemalt, mis tähendab seda, et selle ravi tõttu vähktõbi kõige tõenäolisemalt väheneb või isegi kaob.

Vastused ei ole otsesed, seega on selle teadustöö alustalade mõistmiseks väärt aega võtta.

Immuunse kontrollpunkti blokaadi vastus: biomarkerid

Teadlased uurivad viise, kuidas identifitseerida, millised immunoteraapiad on igale patsiendile kõige tõhusamad. Ideaaljuhul soovib onkoloog (arst, kes on spetsialiseerunud vähi raviks), et testida inimese vähirakke biomarkeri (või mitme biomarkeri jaoks) jaoks.

Need biomarkerid ennustavad inimese tõenäosust reageerida konkreetsele immunoteraapiale. Sel viisil ei muutu aja ja võimalike kõrvaltoimete raiskamine ravimile, mis on juba teada, et seda tüüpi vähirakkude puhul on see vähem efektiivne.

Kolm nähtust vähivastastest biomarkeritest, mis võivad aidata ennustada inimese reaktsiooni immuunsuse kontrollpunkti inhibiitoritele, on järgmised:

Lähemalt uurime neid kolme biomarkerit.

Nii saate mõista teaduse taga, miks immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitor võib töötada ühe inimese, mitte teise jaoks.

PD-L1 väljend

PDL-1 on mõnede vähirakkude pinnal ekspresseeritud valk. Selle eesmärk on petta immuunsüsteemi mõeldes, et need vähirakud on terved või "head". Sel viisil väldib kasvaja immuunsüsteemi rünnakut - alatu, kuid kogenud ja väsitavat taktikat.

Siiski on nüüd PD-L1 blokeerivaid ravimeid. Nii tuvastatakse vähk immuunsüsteemiga, sest vähirakud on oma sõna kaotanud. Narkootikumide, mis blokeerivad PD-L1, nimetatakse immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitoriteks ja need hõlmavad järgmist:

Need ravimid on olnud kasulikud paljude erinevate vähivormide nagu põievähi, mitteväikerakk-kopsuvähi ja Merkeli rakuvähi raviks.

Samuti on immuunkontrollipunkti inhibiitorid, mis blokeerivad PD-1 (mis seondub PD-L1-ga ja mida võib samuti avaldada vähirakud) ja need hõlmavad:

Uuringud näitavad, et need ravimid on kasulikud selliste vähkide nagu melanoom, mitteväikerakk-kopsuvähk, neeruvähk, põievähk, pea ja kaela vähk ja Hodgkini lümfoom, ravis.

Biomarkerite otsimisel, mis määravad tõenäosust, et inimene reageerib ülalnimetatud ravimitele, on teadlased alustanud PD-L1 vähirakkude testimist. Tõepoolest, kuigi uuringud näitavad, et PD-L1 ekspressioon on üks tegur, mis on kõige tihedamalt seotud PD-L1 või PD-1 blokeerijaga toimetulemisega, tuleb veel rohkem uurimistööd teha.

Teisisõnu, PD-L1 ekspressioon üksi ei pruugi olla piisav näitaja selle kohta, kas inimese vähk väheneb või kaob koos ülalnimetatud ravimitega. See pole täiuslik biomarker, kuid siiani hea.

Mutational Load

Lisaks vähirakkude PD-L1 ekspressioonile on teadlased uurinud seost kasvaja mutatsioonilise koormuse ja selle vastuse vahel immuunsuse kontrollpunkti inhibiitoriga.

Esiteks, et mõista, mis on mutatsiooniline koormus, peate mõistma, mis mutatsioon on ja kuidas see seostub vähiga.

Mis on muutus?

Mutatsioon on geeni moodustava DNA järjestuse muutus. Mutatsioonid võivad olla pärilikud (see tähendab, et need edastati teie vanematelt) või omandatud.

Omandatud mutatsioonide korral esineb mutatsioon ainult somaatilistes rakkudes (kõik organisisesed rakud, kuid muna- ja sperma-rakud), mistõttu neid ei saa üle anda järgmisele põlvkonnale. Omandatud mutatsioonid võivad tuleneda keskkonnateguritest, nagu päikesekahjustused või suitsetamine, või vigadest, mis ilmnevad siis, kui raku DNA ise kopeerib (nn replikatsioon).

Nagu tavalistes rakkudes, esineb ka omandatud mutatsioonid vähirakkudes ja teatud tüüpi vähktõvega mutatsioonid on kõrgemad kui teised. Näiteks on päikesega kokkupuutel kaks vähiliiki, millel on suur arv somaatilisi mutatsioone, kopsuvähk , sigaretisuitsuga kokkupuutumine ja melanoom .

Mis on kõrge matemaatiline koormus?

On tehtud uuringuid, mis näitavad, et kasvajad, kellel on kõrge somaatiliste mutatsioonide tase (suurem mutatsiooniline koormus), reageerivad tõenäolisemalt immuunse kontrollpunkti inhibiitoritele kui madalamate geneetiliste mutatsioonidega kasvajate korral.

See on mõistlik, sest kuna rohkem mutatsioone, oleks kasvaja teoreetiliselt inimese immuunsüsteemile rohkem äratuntav. Teisisõnu, kõiki neid geenijärjestuse kõrvalekaldeid on raske peita.

Tegelikult lõpevad need uued geenijärjestused uute kasvajaspetsiifiliste valkude nimetamisega neoantigeenideks. Need on need neoantigeenid, mida loodetavasti tunneb immuunsüsteem ja mida rünnatakse (nimetatakse immunogeenseks vähiks neoantigeenideks, sest nad põhjustavad immuunvastust).

Mittevajalik remondi staatus

Inimkeha läbib pideva parandamise protsessi rakkude replikatsiooni ajal tehtud DNA-vigade kindlakstegemiseks. See DNA-vigade parandamise protsess nimetatakse sobimatuse parandamiseks.

Immuunsuse kontrollpunkti inhibiitorite uuringud on näidanud, et inimese reaktsiooni immunoteraapiale ennustamiseks võib kasutada kasvaja mittevastavuse parandamise seisundit. Konkreetselt, kasvajad, mis ei vasta nõuetele vastavaks parandamiseks (mis tähendab, et mittevastavuse parandamise geeni mõlemad koopiad on muteerunud või summutatud), ei saa DNA-vigu parandada.

Kui vähirakkudel on vähenenud võime DNA kahjustusi parandada, võivad nad koguneda palju mutatsioone, mis muudavad need immuunsüsteemi tuvastatavaks. Teisisõnu hakkavad nad muutuma tavapärasemate (mittesüttivate) rakkudega võrreldes rohkem ja rohkem.

Uuringud näitavad, et vähkkasvajad, kellel esineb ebatäpsuse ja parandamise puudujääk, sisaldavad palju valgeid vereliblesid, mis on kasvajast sisenemisel vereringesse sisenenud - märge vastupidavast immuunvastusest ja märge selle kohta, et see vähk on immuunravi suhtes tundlikum.

See on vastuolus mittemõõdetavast paranemisest valitsevate vähivormidega, millel on vähene valgevereliblede kasvaja infiltratsioon.

Vähk ja immuunsüsteem: kompleksne koostoime

Immuunterapeutide tekkimine, mis on suunatud kontrollpunkti valkudele, on toonud põnevust ja lootust neile, kes ravivad ja kannatavad vähki. Kuid arvestades PD-L1 ekspressiooni ebatäiuslikku biomarkerit, tuleb identifitseerida ja uurida muid usaldusväärseid biomarkereid. Kuigi mutatsioonkoormused ja DNA-reparatsiooni mittevastavus on suurepärased, tuleb katsed siiski patsientidele kasutamiseks kinnitada.

Sellega saab tõenäoliselt kindlaks inimese reageerimise võimalus konkreetsele immuunteraapiale mitmete andmete tüübi analüüsist - näiteks kasvaja geneetiline profiil.

Sõna alguses

Lõppmärkusena on oluline, et siin pakutavate keerukate detailidega ei satuks liiga palju probleeme.

Pigem peaksite mõistma, et kuigi paljutõotav ja äärmiselt põnev, immuunsuse kontrollpunkti inhibiitorid on ainult FDA heaks kiidetud, et ravida teatavaid vähiliike ja -etappe. Nad võivad või ei pruugi olla vastus teie või teie lähedasele inimesele, kuid neil on näidatud tohutut edu uute vähivastaste ravimite väljatöötamisel. Mõlemal juhul jääge lootustandevaks ja jätkake oma elujõulist teekonda.

> Allikad:

> Farkona S, Diamandis EP, Blasutig IM. Vähivastane immunoteraapia: vähi lõppu? BMC Med . 5. mail 2016, 14: 73.

> Le Dt et al. PD-1 blokeerimine kasvajatel, mille puhul esineb ebakõla ja paranemise puudulikkus. N Eng J Med . 2015 25. juuni; 372 (26): 2509-20.

> Masucci GV et al. Biomarkerite kinnitamine immuunteraapias reageerimise ennetamiseks vähktõve puhul: 1. köide - analüütiline ja analüütiline valideerimine. J Immuunvähk . 2016. aasta november 15; 4: 76. eCollection 2016.

> Mouw KW, Goldberg MS, Konstantinopoulos PA, D'Andrea AD. DNA-kahjustus ja immuunteraapia vastuse biomarkerite parandamine. Cancer Discov . 2017 juuli; 7 (7): 675-93.

> Shoushtari AN, Wolchok J, Hellman M. (2017). Vähi immuunteraapia põhimõtted. Atkins MB, toim. UpToDate Waltham, MA: UpToDate Inc.