Kas PCSK9 inhibeerib uut kolesterooli "Miracle" uimasteid?

PCSK9 inhibiitorid näitavad lubadust, kuid me vajame palju rohkem informatsiooni

Uue klassi kolesteroolivastaste ravimite - PCSK9 inhibiitorite - tekitamiseks on palju kummitusi kardioloogia kogukonnas, ja mitmesugused aruanded näitavad, et need uued ravimid võivad olla suurepärane alternatiiv patsientidele, kellel on raskusi statiinide võtmisega. Esimesed kaks PCSK9 inhibiitorit - Repatha (evolukumab) ja Praluent (alirocumab) - olid heaks kiidetud kasutamiseks 2015. aastal.

PCSK9 inhibiitorid võivad tõepoolest kujutada olulist läbimurret kolesterooli alandamisel.

Kuid nende pikaajaline ohutus ja tõhusus pole veel täielikult välja töötatud. See ja nende väga kõrge hind jätavad enamiku arstidest endiselt kindlad kliinilises meditsiinilises kohas.

Kuidas PCSK9 inhibiitorid töötavad?

Need ravimid pärsivad maksa kolesterooli regulaatorit, mida nimetatakse proprotein-convertase'i subtilisiini / keksiini 9ks (PCSK9). Maksarakkude pinnal on LDL-retseptorid, mis seonduvad tsirkuleerivate LDL-osakestega (mis sisaldavad LDL-kolesterooli ) ja eemaldavad need verest. Seejärel viiakse nii LDL-osakesed kui ka LDL retseptorid maksa rakkudesse, kus LDL-osakesed on purustatud. LDL-retseptorid naasevad seejärel maksa rakkude pinnale, kus nad saavad "püüda" rohkem LDL-i osakesi.

PCSK9 on regulatoorne valk, mis seondub ka LDL retseptoritega. PCSK9-ga seostatud LDL-retseptorid ei taaskasuta rakupinnale tagasi, vaid asetatakse see raku sees.

Seetõttu piirab PCSK9 maksa võimet eemaldada LDL-kolesterooli vereringest. PCSK9 inhibeerimisega parandavad need uued ravimid tõhusalt maksa võimet eemaldada LDL-kolesterooli ja vähendada LDL-i taset veres.

Kui suurte annustega statiinravi puhul lisatakse PCSK9 inhibiitorit, on LDL-kolesterooli tasemed harilikult alla 50 mg / dl ja sageli 25 mg / dl või vähem.

PCSK9 inhibiitorid

Kui PCSK9 regulatoorne valk avastati 2000. aastate alguses, teadsid kohe, et selle valgu inhibeerimine peaks oluliselt vähendama LDL-kolesterooli taset. Narkootikumide ettevõtted käivitasid koheselt PCSK9 inhibiitorite väljaarendamiseks.

Tähelepanuväärselt on kaks neist ravimitest juba välja töötatud ja testitud kliinilistes uuringutes: evolukumab (Repatha, Amgeni poolt välja töötatud) ja alirocumab (Praluent, väljatöötatud Sanofi ja Regeneroni poolt). Mõlemad ravimid on monoklonaalsed antikehad , mille mõju on ainult PCSK9 ja (vähemalt teoreetiliselt) mitte kusagil mujal. Neid mõlemad manustatakse subkutaanselt (näiteks insuliinravi) ja neid manustatakse üks või kaks korda kuus.

PCSK9 inhibiitorite kliinilised uuringud

Varasemad kliinilised uuringud viidi läbi evolukumabiga (OSLER-uuringud) ja alikrokaamabiga (ODYSSEY uuringud), mille eesmärk oli hinnata nende uute ravimite ohutust ja talutavust.

Nendes uuringutes said ühe või teise nendest ravimitest üle 4500 patsiendi, kelle kolesterooli tase oli osutunud raskeks raviks. Patsiendid randomiseeriti saama kas PCSK9 inhibiitori koos statiinravimiga või ainult statiinravimiga . Pange tähele, et ühtegi patsienti ei ravitud ainult PCSK9 inhibiitoriga.

Kõik uuringupartnerid said statiine.

Kõigi nende uuringute tulemused olid sarnased - LDL-kolesterooli vähenesid patsiendid, kes said PCSK9 inhibiitorit ligikaudu 60% võrra, võrreldes kontrollrühmadega, kes said ainult statiini. Need varased uuringud ei olnud spetsiaalselt kavandatud kardiovaskulaarsete tulemuste paranemise mõõtmiseks, kuid PCSK9 inhibiitori randomiseeritud patsientide täheldatud tulemused näisid paljulubavaid tulemusi.

2016. aasta lõpus näitas GLAGOV-i uuring, et 968-l koronariarterihaigusega inimesel (CAD), kes randomiseeriti ravil nii evolokumabi kui ka statiini või ainult statiiniga, saavutasid evolokumabi saavad (keskmiselt) 1-protsendiline vähenemine nende aterosklerootilistest naastudest - on üsna soodne tulemus.

Esimene suur uuring, mille eesmärk oli hinnata PCSK9 inhibiitori, FOURIERi uuringu kliinilisi tulemusi, avaldati 2017. aasta alguses. See suur uuring hõlmas üle 27 000 inimese, kellel oli CAD, ja randomiseeriti neil uuesti evolokumabi ja statiini vastu koos ainult statiiniga. Pärast 22-kuulist keskmist jälgimisaega oli evolokumabi rühma kliinilised tulemused statistiliselt oluliselt paranenud, ehkki ainult mõõdukalt. Täpsemalt vähenes südameataki risk 1,5 protsenti, invasiivse meditsiinilise ravi vajadus ka 1,5 protsendi võrra ja insuldi oht 0,4 protsenti. Surma esinemissagedus oluliselt ei vähenenud. Kuigi on tõenäoline, et kliinilise kasu suurus suureneb pikema jälgimisajaga, dokumenteerides kindlasti, et see juhtub, võtab veel paar aastat.

Kõrvaltoimed PCSK9 inhibiitoritega

PCSK9 inhibiitoritega kliinilistes uuringutes oli enamikul patsientidel vähemalt mõned kõrvaltoimed - peamiselt nahareaktsioonid süstekohal, kuid kõrvaltoimed sisaldasid ka lihasvalu (sarnaselt statiinide lihaste kõrvalmõjudega ) ja neurokognitiivseid probleeme (eriti amneesia ja mäluhäired). Esialgsetes uuringutes täheldati viimast kõrvaltoimet ligikaudu 1% -l patsientidest, kes randomiseeriti PCSK9 inhibiitori.

Kognitiivsete probleemide esinemissagedus, kuid madal, on tekitanud mõningaid hoiatuslippe. FOURIERi uuringu alamproovis ei täheldatud evolokumabi ja statiini saanud isikute vahel kognitiivse funktsiooni olulisi erinevusi, võrreldes ainult statiini saavate inimestega. Siiski jääb välja küsimus, kas pikema aja jooksul võib juhtiv kolesterooli tase olla väga madal, võib suurendada kognitiivse taandumise ohtu, olenemata sellest, milliseid ravimeid kasutatakse. Selle tähtsa küsimuse paremaks käsitlemiseks on taas vaja pikemaajalist jälgimist.

PCSK9 inhibiitorid perspektiivis

PCSK9 inhibiitorid võivad osutuda oluliseks läbimurdeks kolesterooli ravis ja kardiovaskulaarse riski vähendamisel. Kuid vaatamata sellele, et paljud kardioloogid on väljendanud entusiasmi, peaksime neid asju õigesti vaatama.

Esiteks , kuigi kardiovaskulaarsed tulemused nende uute ravimitega tunduvad olevat oluliselt paranenud (suhteliselt lühiajaliste uuringute puhul), ei ole seni paranemise ulatus suhteliselt suur. Pikaajalisem järelkontroll on vajalik, et tõesti näha, kui suurel määral need ravimid annavad kasu, ja eelkõige, kas nad annavad lõpuks pikaajalise suremuse kasu.

Teiseks , nagu kõik kaasaegsed "disainerid" (spetsiifilise molekulaarse sihtmärgiga kohandatud ravimid), on PCSK9 inhibiitorid väga, väga kallid. Nende kasutamine vähemalt esialgsetel aastatel on peaaegu kindlasti piiratud inimestega, kes on väga kõrge riskiga ja kelle riske ei saa statiinidega oluliselt vähendada, näiteks perekondliku hüperkolesteroleemiaga inimestel.

Kolmandaks , kui neid ravimeid räägitakse statiinravi asemel, peame hoolikalt tähele panema, et siiani läbiviidud kliinilised uuringud on neid kasutanud lisaks statiinidele ja mitte statiinide asemel. Seega ei ole meil tegelikult kliinilisi andmeid, mis annaks meile teada, kas need võivad osutuda elujõuliseks statiini asendajaks.

Neljandaks , kuigi PCSK9 ravimite ohutusprofiil näib siiani lootustandev, on endiselt lahtised küsimused; eriti selle kohta, kas pikema aja jooksul võib kolesterooli väga madala taseme juhtimine osutuda vähemalt osaliselt kahjulikuks, eriti kognitiivse funktsiooni osas.

> Allikad:

> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Evolokumabi mõju kortikosteroidide progressioonile statiiniga ravitud patsientidel. GLAGOVi randomiseeritud kliiniline uuring. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951

> Robinson JG, Farnier M, Krempf M et al. Alirocumabi efektiivsus ja ohutus lipiidide ja kardiovaskulaarsete sündmuste vähendamisel. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.

> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC jt Evolokumab ja kliinilised tulemused kardiovaskulaarhaigusega patsientidel. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.

> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Evolokumabi efektiivsus ja turvalisus lipiidide ja kardiovaskulaarsete sündmuste vähendamisel. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.

> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. LDL-kolesterooli langetamine on hea, kuid kuidas ja kellega? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.