Meie immuunsüsteem on tõsi imesid - nad hoiavad meie ülemäärane soole bakterid kontrolli alla; nad võitlevad sissetungivate viiruste vargus ja nad edukalt likvideerivad kõige rohkem vähki alguses juba ammu, enne kui nad kunagi probleemiks muutuvad. Viimase 20 aasta jooksul tehtud olulised avastused immuunteraapia valdkonnas on kaasa toonud märkimisväärseid uusi ravimeetodeid, mis veelgi suurendavad immuunsüsteemi funktsiooni.
Immuunteraapia areng
Enne eesnäärmevähi immuunravi võimaluste ülevaatamist märkige, et tõhusa immuunteraapia kõrval on palju võltsitud käiku ja enneaegseid võidu deklaratsioone. Näiteks kinnitas FDA 20 aastat tagasi melanoomi sisaldavat interleukiini 2. Hoolimata 10-protsendist ravivastusest ja tõsiselt toksilisest mõjust, andis interleukiin 2 lootuse vilgumiseks ajal, mil metastaatiline melanoom oli täiesti lootusetu ja kõlvatamatu. Ravim oli väike, kuid loodetav julgustav tulevik, tõhusam ravi.
Nüüd kuuleme dramaatilisi pöördeid melanoomiravi valdkonnas. Näiteks hiljuti teatas meedia, et valmistuda president Jimmy Carteri lõpuks - tema melanoom oli levinud ajju. Siis oli ilmne ime - uus immunoteraapia ravim -, mis muutis talle vähivabad. Fake uudised? Mitte üldse. Kaasaegne immunoteraapia võib muuta lootusetute haigusjuhtumite remissiooni.
Kuidas on radikaalne edu saavutatud? Meie arusaam immuunsüsteemi sisemistest tegevustest on tohutult süvenenud. Lihtsamalt öeldes teame nüüd, et immuunsüsteem koosneb kolmest põhikomponendist:
- Regulatiivsed rakud, mida kutsutakse TRegsiks, hoiavad immuunsüsteemi liigset aktiivsust kontrolli all hoidmisest.
- Killer-T rakud ründavad vähirakke ja tapavad neid.
- Dendriitrakud toimivad detekteerivate rakkudega, viiruse eemaldamiseks ja leevendamiseks ning seejärel immuunsüsteemi juhtimiseks, et teada, millised rakud hävitavad. Dendriitrakud, pärast vähi avastamist, juhendavad tapjarakke kodus ja ründavad vähki.
Provengeerida eesnäärmevähi vastu
Eesnäärmevähk oli immuunpartei suhteliselt varane osaline, kui FDA oli 2010. aastal heaks kiitnud Provenge. FDA heakskiit põhines randomiseeritud, topeltpimeda, platseebo-kontrollitud kliinilise uuringu tulemustel, mis näitasid, et Provenge suurendas eluiga arenenud eesnäärmevähiga meestel 22,5 protsenti.
Provenge töötab uuendusliku meetodi abil, mis suurendab dendriitrakkude aktiivsust. Nagu varem mainitud, on dendriitrakud immuunsüsteemi "vererakud", mis on võimelised vähkkasvajaid rakke avama ja leidma. Provenge'i protsess toetub leukofereesiga vereproovile dendriitrakkude eemaldamiseks. Seejärel töödeldakse neid rakke laboratooriumis, võimaldades neil ära tunda eesnäärmevähirakkude pinnal asuva munasarja eesnäärme eesnäärme fosfataasi (PAP). Kui aktiveeritud, suunatakse dendriitrakud tagasi patsiendi verdesse, kus nad stimuleerivad tapjarakkude T-rakke vähirakkude paremaks tuvastamiseks ja nende ründamiseks, kuna neil on olnud võimalik tuvastada PAP-i pinnatunnetus ja kasutada seda sihtmärgina.
Provenge võib pidada isikupärastatud vähiteraapia lõplikuks, kuna dendriitrakud filtreeritakse iga patsiendi verest, laboratoorselt suurendatakse eesnäärmevähi rakke ja seejärel reinfusioonitakse tagasi samas patsiendile. Nagu põnev, kui see tehnoloogia kõlab, võib olla üllatav kuulda, et arstid ja patsiendid on Provenge'i kasutamise idee soojendamisega vaid aeglaselt soojenenud. Provenge'i kasutuselevõtuga lebarav suhtumine oli ootamatu, kui Provenge esmakordselt turule jõudis, arvestades paljude immuunsust suurendavate alternatiivsete ravimeetodite nagu Graviola, shiitake seente, pau de arco ja Essiac tee populaarsust.
Miks peaks FDA heaks kiitma immuunravi tüüpi?
Kriitika
Kriitikud rõhutasid, et Provenge on kallis ja et keskmine abisaaja elab vaid kolm või neli kuud. Kuid vähiravi (mitte kliiniliste uuringute maailm) reaalses maailmas on see vale eeldus. Kliinilistes uuringutes osalenud mehed ei esinda tüüpilisi eesnäärmevähiga patsiente, kes saavad FDA heakskiidetud ravimeid. Üldiselt on kliinilises uuringus läbiviidud meestel palju kaugelearenenud haigus. See on tingitud sellest, et patsiendid lükkavad edasi kliinilise uuringu sissetoomise, kuni standardravimid ei toimi.
Seetõttu on meeste ellujäämine kliinilises uuringus suhteliselt lühike, olenemata manustatava ravi liigist. Sellest hoolimata peavad kõik ebasoodsates tingimustes elulemust pikendavad ravimid olema otseselt seotud. Sellepärast saavad ravimid, mis näitavad elulemuse pikenemist, FDA heakskiitu. Asi on see, et ravim näitab paremaid tulemusi, kui seda kasutatakse meeste varasemas ravis.
Ravi erinevates etappides
Eelduseks, et Provenge'il on eesnäärmevähi raviks varasemas etapis suurem mõju, uuriti nende esialgsete andmete uuesti analüüsimisega, mis viisid FDA poolt Provenge'i esialgse heakskiidu saamiseni. Uuesti analüüs näitas, et varajase staadiumiga haigusega meestel oli tõepoolest palju suurem elulemuse pikenemine. Tegelikult suurenes ellujäämise pikenemine Provenge'i alguses järjest enam.
Selle reanalüüsi käigus hinnati neli meeste gruppi, mis olid jaotatud Provenge'i ravi alguses erinevate PSA tasemetega: mehed, kelle PSA sisaldus oli alla 22, meessoost PSAga 22 ... 50, meessoost PSAga 50 ... 134 ja mehed mille PSA on suurem kui 134.
Järgnevas tabelis on kokkuvõetud Provenge'iga ravitud meeste elulemus võrreldes platseeboga ravitud meestega, jagatuna PSA taseme Provenge'i alguses. Provenge ja platseebo vahelise elulemuse erinevus (kuudes) on loetletud viimati.
PSA tase | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Patsientide arv | 128 | 128 | 128 | 128 |
Pro venge | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
Pla Cebo | 28.3 | 20.1 | 15,0 | 15.6 |
Ellujäämise erinevus | 13,0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Tabelis on näidatud, et kõigi Provenge'iga ravitud rühmade elulemus eelis võrreldes platseeboga ravitud meestega. Kuid ellujäämise paranemise hulk oli suurim meestel, kes alustasid Provenge'i, kui PSA oli madalaim. Mehed, kes alustasid Provenge't, kui nende PSA oli alla 22 elanud, elas 13 kuud kestvamalt kui meestel sarnasel perioodil, kes said platseebot. Võrreldes platseebot saanud meestega elas mehed väga kaugelearenenud staadiumites, kus PSA tase oli üle 134, ainult mõni kuu pikem.
Taotlus
Naysayers küsib Provenge'i efektiivsust mõnel muul põhjusel. Enamik tõhusa eesnäärme ravi tüüpi, nagu hormonaalne ravi ja keemiaravi, põhjustavad PSA taseme langust. Kuid Provenge'i puhul pole see tavaliselt nii. Seega imestavad inimesed, kuidas Provenge võib pikendada elulemust?
Nad unustavad, et standardse eesnäärmevähi ravi, näiteks kemoteraapia ja hormoonide blokaadi tõhusust saab pidevalt rakendada ainult pidevalt. Kui ravi on lõpetatud, väheneb vähivastane toime ja kasvab vähk.
Teisest küljest on immuunsüsteemil, kui see on aktiveeritud, püsiv toime. Seega, isegi kui Provenge põhjustab haiguse progresseerumisel ainult minimaalset aeglustumist, kuna toime on pidev, tekib ülejäänud patsiendi eluea jooksul kumulatiivne toime. Ja mida pikem mees elab, seda suurem on kasu suurus.
Vähi metastaaside jälgimine
Ülaltoodud tabelis esitatud andmete põhjal järeldatakse loogiliselt, et provenge tuleb kohe alustada kõigil inimestel, kellel on diagnoositud kliiniliselt oluline eesnäärmevähk . Kahjuks hõlmavad kindlustusseltsid ainult Provenge'i ravi, kui meestel tekib hormooni (Lupron) resistentsus ja vähktõve metastaasid. Kuna enamasti esineb hormonaalset resistentsust enne metastaase, peavad PSA aktiivsuse suurenemisega tegelema hakkama hakanud psoriaasi inhibiitoreid kontrollivad mehed, kellel on retsidiivitud eesnäärmevähk. Hormooni resistentsus on määratletud kui PSA tõus Lupron'i või mõne muu Lupron-sarnase ravimi korral.
Esimesel näidustusel, et PSA hakkab tõusma, peavad mehed hakkama metastaasid intensiivselt otsima. Hetkel on pet-skaneeringud parim viis metastaaside leidmiseks, samal ajal kui PSA on endiselt suhteliselt väike, st kaks. PET-i skaneerimisel on erinevaid tüüpe, et kaaluda järgmiste vahendite kasutamist: F18 luu skaneerib, Axumin, C11 atsetaat, C11 koliin või Gallium68 PSMA. Kui need skaneerimised ei suuda metastaatilise haiguse esmakordselt tuvastada, tuleb neid vähemalt kord kuus kuni metastaatilise haiguse ilmnemiseni korrata, seejärel tuleb Provenge viivitamatult alustada.
Teine immuunteraapia tüüp
Viimase 30 aasta jooksul on paljud katsed immuunsüsteemi rakendada ebaõnnestunud. Me hakkame õppima, et need tõrked on tingitud immuunsüsteemi regulatiivse komponendi liigsest aktiivsusest. Kui organism tekitab mis tahes uue immuunse aktiivsuse, stimuleerib aktiivsus eneseregulatsiooni, et peatada kasvav immuunvastus. Selle eesmärk on vältida hävitavate immuunhaiguste, nagu luupus, reumatoidartriit või hulgiskleroos, arengut.
Nüüd on teadlased teadnud, et vähirakud kasutavad seda immuunsüsteemi regulatiivset komponenti immuunsupressiivsete hormoonide valmistamise teel. Need hormoonid loovad immuunsüsteemi unerežiimi, võimaldades vähirakkude proliferatsiooni, hoides tapja T-rakke lahtris. Regulatiivsed rakud, Treg rakud, on mõnel juhul "röövitud" ja neid kasutatakse kaitsena, et vähendada meie immuunsüsteemi vähivastast toimet. See immuunsüsteemi võimetus rünnata vähki ei tulene immuunpuudulikkusest; Pigem on vähirakkude poolt tekitatud suurenenud regulatoorse aktiivsuse immuunsuse pärssimine. Selle uue arusaamise kaudu on selle probleemi kompenseerimiseks kavandatud spetsiifilised farmatseutilised ained.
Yervoy on selline ravim, mille FDA on heaks kiitnud melanoomi raviks. Yervoy funktsioneerib, blokeerides CTLA-4, reguleeriva "lüliti" Treg rakkude pinnal. Kui see lüliti on sisse lülitatud, suureneb regulatiivne aktiivsus ja immuunsüsteem pärsitakse. Kui Yervoy lülitab CTLA-4 välja, siis on Treg rakkude inhibeeriv toime alla surutud ja netomõju suurendab immuunsüsteemi aktiivsust.
Esialgsed uuringud, mis hindavad Yervoy't eesnäärmevähiga meestel, lubavad, eriti kiirgusega kombineeritult (vt allpool). Viimased uuringud näitavad siiski, et mõni teine regulatoorne blokeeriv ravim Keytruda võib toimida paremini.
Keytruda blokeerib mõnda muud reguleerivat lülitit nimega PD-1. Esialgsed uuringud eesnäärmevähiga patsientide kohta näitavad, et Keytruda võib põhjustada suuremat vähivastast toimet kui Yervoy ja põhjustada väiksema kõrvaltoime saamist. Kui need esialgsed järeldused Keytruda'ga on kinnitust leidnud, võib Keytruda plus Provenge'i kombineeritud ravi olla hea viis immuunsüsteemi vähivastase aktiivsuse edasiseks suurendamiseks.
Absokopaalne efekt
Skaneerimisega tuvastatud metastaatilise kasvajaga suunatud kiiritus on veel üks potentsiaalne võimalus immuunsüsteemi stimuleerimiseks protsessi abil, mida nimetatakse Abscopali efektiks. Kui kiirguskiirus kahjustab kasvajarakke, lähenevad meie immuunsüsteemi rakud kadunule ja kõrvaldavad rakujäätmed. Absokopaalne toime koosneb seega immuunrakkudest, mis esimesena identifitseerivad kasvajarakkudes kasvajaspetsiifilised molekulid ja seejärel levitavad vähirakke teistes kehaosades, kasutades neid samu kasvajaspetsiifilisi molekule kui sihtmärke.
Kiirgusest põhjustatud immuunteraapia puhul on mitmeid atraktiivseid aspekte:
- Kui selektiivselt ja oskuslikult manustatakse, ei esine põhiliselt kõrvaltoimeid.
- Ravi on hõlmatud kõigi kindlustusliikidega.
- Kiirgus on tavaliselt piisavalt tugev, et kõrvaldada sihitud kasvaja.
- Provenge'i, Keytruda või mõlema jaoks on lihtne ühendada kiirgust.
Sõna alguses
Meie arusaam eesnäärmevähi immuunteraapiast areneb kiiresti, kuid see on veel lapsekingades. Isegi nii on põnev mõista, et meil on juba olemas mitu tõhusat vahendit. Edasine väljakutse on õppida, kuidas neid uusi vahendeid optimaalselt kasutada kas üksinda või koos. Hoidke oma arstiga avatud vestlus immuunteraapia võimaluste üle, et teha kindlaks, kas need sobivad teile õigesti.
> Allikad:
> Higano, Celestia S. "Sipuleukel-T: autoloogne rakuline immuunteraapia metastaatilise kastreeruvast eesnäärmevähist". Eesnäärmevähi ravimi halduses , lk 321-328. Springer New York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, David F. Penson, Charles H. Redfern et al. "Sipuleuceli-T immunoteraapia kastreerumisvastase eesnäärmevähi jaoks." New England Journal of Medicine 363, nr. 5 (2010): 411-422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Hammers, Leisha A. Emens, Janis M. Taube ja Suzanne L. Topalian. "PD-1 ja PD-L1 antagonistid vähiravis." Seminarides onkoloogias , vol. 42, nr 4, lk 587-600. WB Saunders, 2015.
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti ja Alessandro Sciarra. "Perspektiivse immuunteraapia väljavaated eesnäärmevähi jaoks." Vähid 8, nr. 7 (2016): 64.