Fasenra raskekujulise eosinofiilse astma raviks

2017. aasta novembris kinnitas FDA bioloogilist Fasenra eosinofiilse astma raviks

2017. aasta novembris kiitis FDA uue eosinofiilse põletikuga (nt eosinofiilse astmaga) astmaga ägeda astma raviks uue bioloogilise ravi, mida nimetatakse benalizumabiks (Fasenra).

NIH järgi on bioloogiline aine "aine, mis on valmistatud elusorganismist või selle toodetest ja mida kasutatakse vähi ja teiste haiguste ennetamiseks, diagnoosimiseks või raviks.

Bioloogiliste ainete hulka kuuluvad antikehad, interleukiinid ja vaktsiinid. "Bioloogilist ainet võib nimetada ka bioloogilisteks aineteks, bioloogilisteks ravimiteks või bioloogilisteks aineteks.

Kogu maailmas on umbes 315 miljonit inimest astma. Nendest inimestest on viiel ja kümnel protsenti raskekujuline astma ja kui see on abikõlblik, võib see olla bioloogilise sekkumisega.

Kuidas Fasenra töötab?

Selleks, et mõista, kuidas Fasenra toimib, on oluline uurida eosinofiilide, valgevereliblede ja astma vahelist seost. Tavaliselt kaitsevad eosinofiilid parasiitide usside eest. Ebajärjekindlalt aktiveerituna võivad eosinofiilid kahjustada kudesid ja põhjustada astma. Eosinofiilide tootmist ja funktsiooni mõjutavad tsütokiin, mida nimetatakse interleukiin-5 (IL-5).

Fasenra on eosinfiilidel paiknevate IL-5 retseptorite vastane monokloonne antikeha. " Current Medical Research and Opinion" artiklis avaldatud 2015. aasta artiklis kinnitab Goldman ja kaasautorid järgmist: "Benalizumab [Fasenra] indutseerib eosinofiilide otsest, kiiret ja peaaegu täielikku ammendumist täiustatud antikehast sõltuva raku poolt vahendatud tsütotoksilisuse, apoptootilise protsessi eosinofiilide eliminatsiooni, mis hõlmab loomulikke tapjarakke. "Fasenra põhimõtteliselt vahendab eosinofiilide eliminatsiooni.

Teised IL-5-mepolüsumabi (Nucala) ja reslisumulaatori (Cinqair) monoklonaalsed antikehad, mis seonduvad IL-5-ga ja põhjustavad seega eosinofiili vähendamist passiivsete ja kaudsete vahendite abil. Tähtis on see, et nagu Fasenra, on nii Nucala kui Cinqair täiendavad ravimeetodid.

ZONDA kliiniline uuring

Ajal III faasi ZONDA uuringus hinnati AstraZeneca teadlased, kas Fasenra manustamine võib vähendada vajadust suukaudse glükokortikoidravi järele, mida kasutatakse astma kontrolli säilitamiseks püsiva eosinofiiliaga patsientidel või eosinofiilide arvu suurenemisega veres.

Tähtis on pikaajaline ravi süsteemsete või suukaudsete glükokortikoididega, millel on palju negatiivseid kõrvaltoimeid, mis mõjutavad luu-lihaskonna, sisesekretsiooni, kardiovaskulaarseid ja kesknärvisüsteeme. Inimesed, kes võtavad suukaudseid glükokortikoide pikka aega, halvenesid elukvaliteeti. Kahjuks sõltuvad sagedast (st säilitusravi) suukaudset glükokortikoidteraapiat astma kontrollimiseks 32 kuni 45 protsenti raske astmaga inimestelt, kes juba kasutavad suurtes annustes sissehingatavaid glükokortikoide ja bronhodilatajaid.

ZONDA uuringus registreeriti 369 patsienti ja 220 patsienti randomiseeriti kolmeks rühmaks. 28-nädalase katse käigus said esimese eksperimentaalse rühma Fasenra nahaalused süstimised iga nelja nädala tagant, teine ​​eksperimentaalne rühm sai Fasenra't subkutaanselt iga kaheksa nädala järel ja kontrollgrupi said platseebo süsti. Lisaks sellele vähendasid teadlased suu kaudu manustatud glükokortikoidi annuseid, mis kõik kolm rühma anti astmale kontrollimiseks vajaliku minimaalse tasemega. Uurijad hindasid ka iga-aastast astma ägenemist, kopsufunktsiooni, sümptomeid ja ohutust.

Järgnevalt on toodud kliinilise uuringu tulemused:

• Mõlemas Fasenra võtmise katserühmas olid keskmised suukaudsed glükokortikoidide annused keskmiselt 75% madalamad kui algväärtus.

• Platseebo rühmas oli lõplik keskmine suukaudne glükokortikoidide annus 25% madalam kui algväärtusel.
• Fasenra't kasutavatel patsientidel oli suukaudse glükokortikoidi annuse vähendamine enam kui neli korda suurem kui platseebot saavatel patsientidel.
• Eksperimenetlusega, kus Fasenra't kasutati iga nelja nädala tagant, vähenes astma ägenemise aastane esinemissagedus 55% võrreldes kontrollgrupiga.
• Eksperimenetluses, kus Fasenra't kasutati iga kaheksa nädala järel, vähenes astma ägenemise aastakord 70% võrreldes kontrollgrupiga.
• Fasenra võtmisel mõõdetud kopsufunktsioon, mõõdetuna sunnitud ekspiratoorse mahuga 1 sekundi jooksul (FEV1), ei muutunud võrreldes platseebot saavate patsientidega oluliselt.

• Viisada protsenti patsientidest, kes said prednisooni (st suukaudseid glükokortikoide) lähteannuseid, olid väiksemad kui 12,5 mg päevas või sellega võrdelikud, võtsid Fasenra kasutamise ajal täielikult suukaudsed glükokortikoidid.
• Segatud olid meetmed, millega hinnati astmaga seotud elukvaliteeti Fasenra võtvatel patsientidel, võrreldes platseebot saavate patsientidega. Mõned meetmed näitasid astma sümptomite paranemist, teised aga ei muutnud võrreldes platseebot saanud patsientidega.
• Kõrvaltoimete esinemissagedus oli Fasenra ja platseebot kasutavatel patsientidel sarnane, mis viitab sellele, et Fasenra on tõenäoliselt ohutu.

Niisiis, mida tähendab astma ägenemine? Nairi ja kolleegide sõnul:

Astma ägenemine määratleti kui astma süvenemine, mis põhjustas süsteemse glükokortikoidse annuse ajutise tõusu vähemalt 3 päeva jooksul, et ravida sümptomeid, astmaga kaasnevat erakorralise meditsiini osakonna külastust, mis viisid lisaks patsiendile ka süsteemse glükokortikoidi ravimisega regulaarsed hooldusravimid või statsionaarne hospitaliseerimine astma tõttu.

ZONDA uuringus oli 166 patsiendil või 75 protsenti Fasenra't kasutanud patsientidest vähemalt üks kahjulik toime. Siin on kliinilises uuringus täheldatud kõrvaltoimete jaotus:

• Nasofarüngiit (17%)
• Astma süvenemine (13%)
• Bronhiit (10 protsenti)

Tähelepanu! Nasofarüngiit viitab nina ja ülemiste hingamisteede põletikule. Termin "tavaline külm" tähendab nasofarüngiiti. Bronhiit viitab madalamate hingamisteede põletikule või kopsude bronhide tüvedele.

Kokku koges 28 patsienti (13 protsenti) seda, mida teadlased pidasid "tõsisteks" kõrvaltoimeteks - kõige sagedasem on astma süvenemine. Ainult kaks Fasenra't võtnud patsiendil vajasid ravimi katkestamist. Need kaks patsienti surid uuringu ajal tegelikult, kuid põhjustasid Fasenra manustamisega mitteseotud põhjused - üks patsient suri südamepuudulikkuse korral ja teine ​​suri kopsupõletikust. (Mõlemal nimetatud patsiendil oli mitmeid muid haigusi või kaasuvaid haigusi.)

Uurijad jõudsid järeldusele, et raskekujulise eosinifiilse astmaga inimestel võib suukaudse glükokortikoidravi säilitusannus vähendada Fasenra't iga kaheksa nädala järel. Oluline on, et ZONDA uuringus leidsid teadlased, et iga kaheksa nädala järel on astma ägenemiste arv aastas sagedamini Fasenra't kasutavatel patsientidel võrreldes nendega, kes kasutavad ravimit iga nelja nädala tagant.

Täiendavad kliinilised uuringud

Kahes teises kliinilises uuringus, mida nimetati SIROCCO ja CALIMA, uurisid teadlased Fasenra efektiivsust. Nendes uuringutes, mis avaldati mõni kuu enne ZONDA uuringu tulemusi, leidsid uurijad, et Fasenra nahaalused süstimised iga nelja või kaheksa nädala järel vähendasid astma ägenemist, paranenud kopsufunktsiooni (suurendades FEV1 väärtusi), paranenud sümptomite kontrollimist ja vaegenenud vere eosinofiilid patsientidel, kelle arv oli suurem kui 300 rakku / mikrolitri kohta. Lisaks leidsid teadlased, et kuigi statistilisi teste ei hinnatud, on iga kaheksa nädala järel Fasenra annustamine efektiivsem kui ravimi manustamine iga nelja nädala järel. Oluline on, et ravimi manustamine iga kaheksa nädala järel vähendas patsiendi ravimi koormust.

Kõige huvitavamalt ei andnud ZONDA uuringus 20 protsenti Fasenra't kasutavatest patsientidest suukaudsete glükokortikoidide annuste vähenemist, ehkki nende patsientide vere eosinofiilide arv oli sarnane nendega, kellel olid lõplikud suukaudsed glükokortikoidide annused kõige suuremad. Nair ja tema kolleegid väidavad, et "võib-olla vere eosinofiilia esinemine ei pruugi mõnedel patsientidel eosinofiili peamise efektorrakuna tuvastada."

SIROCCO ja CALIMA uuringute subanalüüsi käigus uurisid Goldman ja teadlased, kas Fasenra võib vähendada astma ägenemise määra patsientidel, olenemata eosinofiilide arvust. Uurijad leidsid, et inimestel, kellel on madal eosinofiilide arv - loendused on suuremad kui 150 rakku / microliter-Fasenra või võrdne, "vähendab see raskesti ravitavat elanikkonda, kellel on piiratud ravivõimalused, haigestumise ja tervishoiu kulusid."

Sarnaselt on varasemad kliinilised uuringud näidanud, et teised kaks praegu turul olevatest anti-IL-5 antikehadest, Nucala ja Cinqair, on tõhusad patsientidel, kellel veres on madalam eosinofiilide arv (st suurem kui 150 rakku / mikrolitraeriga või sellega võrdne) .

Tavaliselt hõlmab eosinofiilse astma diagnoosimise kuld standardit bronhiaalsete hingamisteede põletiku visualiseerimist, lähtudes biopsia või indutseeritud röga uurimisest. Neid protseduure on aga keeruline täita ja nad vajavad spetsiaalset koolitust; seega nad ei ole tavapäraselt tööle võetud. Selle asemel sõltuvad arstid sõltuvalt vere eosinofiilide arvust, mis ehkki astma raskusastmed on prognoositavad, on ebatäiuslikud. Lisaks sellele sõltuvad eosinofiilide arv sõltuvalt ajastusest ja on samuti tundlikud kortikosteroidide ravile.

Goldmani ja kaasautorite sõnul:

Praeguste analüüside tulemused rõhutavad võimalikke eosinofiilide ammendumisega ravile reageerivate ainete määratlemise piiranguid, mis põhinevad ainult [ainult 300 rakku / mikrolitraktori vere eosinofiilide arvul]. Eosiinofiilset fenotüüpi tuleb üksikasjalikumalt kirjeldada lisaks vere eosinofiilide arvule, mis kasutab kliiniliste tunnuste kombinatsiooni (nt nasaalne polüpoos) koos vere eosinofiilide arvuga. Vere eosinofiilide arvu tuleb mõõta mitmel ajahetkel, et lahendada varieeruvuse probleeme, mis võivad põhjustada eosinofiilse põletikuga patsientide rahulolematut diagnoosimist.

Fasenra vs võistlus

Praegu on ebaselge, kuidas Fasenra kogub vastu teisi biolooge, mis on suunatud IL-5-le: Nucala ja Cinqair. Artiklis, mille pealkiri on "Benalismumab astma raviks", kirjutasid Saco ja kaasautorid, et Fasenra tõenäoliselt vajab vähem haruldast manustamist kui Nucala ja Cinqair. Siiski kirjutavad teadlased ka kolme ravimi võrdlemise kohta järgmisele:

Mõlemad astma sümptomite skooride ja elukvaliteedi paranemised ilmnevad kõigi kolme bioloogiast, kuid nende paranemise kliiniline tähenduslikkus on vähem selge ... Kuni kvaliteedi randomiseeritud kontrollitud uuringud võrdlevad otseselt kolme, on nende valimine eosinofiilse astma raviks endiselt keeruline.

Frasenra tegija AstraZeneca kavatseb hinnata ravimit, mis on praegu madalam kui Nucalal ja Cinqairil, teisel lisandmoodulil IL-5 bioloogilisel turul. Kuigi uimastite hinnad erinevad mitmete tegurite alusel, on mõnede hinnangute kohaselt Nucala umbes 32 500 dollarit aastas ja Cinqair maksab umbes sama. Lõpuks, kuna Fasenra't saab manustada harvem kui teised bioloogid, on hind madalam.

> Allikad:

> Goldman M et al. Seos vere eosinofiilide arvu ja benalizumabi efektiivsuse vahel raske ja kontrollimatu astmaga patsientidel: III faasi SIROCCO ja CALIMA uuringute subanalüüsid. Praegune meditsiiniline uurimus ja arvamus . 2017; 33: 1605-1613. https://doi.org/10.1080/03007995.2017.1347091.

> Nair P jt Benalismumabi suukaudne glükokortikoid-spraying toime raskekujulises astmas. New England Journal of Medicine . 2017; 376: 2448-58. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703501.

> Saco TV jt Benlalizumab astma raviks. Kliinilise farmakoloogia eksperthreview. Kliinilise immuunoloogia ekspertiis . 2017; 13 (5): 405-413. http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1744666X.2017.1316194.

> Wardlaw AJ. Eosinofiilid ja sellega seotud häired. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, Levi MM, Press OW, Burns LJ, Caligiuri M. eds. Williams Hematology, 9e New York, NY: McGraw-Hill