Li-Fraumeni sündroom või LFS on geneetiline seisund, mis eelistab inimesi erinevatele vähivormidele. Inimesed, kellel on LFS, arendavad sageli neid vähki varem elus kui üldisesse populatsiooni. Võib olla ka suurem risk sekundaarsete või järgnevate vähivormide tekkeks LFSis.
Seda sündroomi tunnustati esmakordselt mitmetes perekondades, kus tekkis varakult palju erinevaid vähktõbe, eriti sarkoome.
Lisaks näib, et pereliikmetel on elu jooksul rohkem tõenäosus arendada mitut, uut ja erinevat vähki. Frederick Li ja Joseph Fraumeni, Jr, olid arstid, kes esimest korda teatasid nendest leiukohtadest 1969. aastal ja just nii sai LFS oma nime.
Miks kõrgem vähiriski oht?
Li-Fraumeni sündroomiga inimestel on suurem vähktõve oht, kuna nad on pärinud sellistest tuntud geenidest kui TP53-st idutee mutatsioonidest.
Iduliini mutatsioon on geneetiline muutus, mis on toimunud mõjutatud isiku vanemate sugurakuliinile, see tähendab, et esialgu tekib mutatsioon munasarjade või sperma põhjustatud munasarjade või munandite rakkudes. Nende rakkude mutatsioonid on ainsad mutatsioonid, mida saab edasi lükata sünnituse ajal järglastele, kui munarakk ja sperma kokku moodustavad sigoti. Seega, iduliini mutatsioonid mõjutavad kõiki uue järglaskonna kehas olevaid rakke; Seevastu somaatilised mutatsioonid arenevad kusagil indiviidil mingil hetkel pärast imetamist või palju, palju hiljem ja nad mõjutavad muutuvat arvu rakke kehas.
LFS-i perekondade peamised idutee mutatsioonid on need, mis mõjutavad TP53 geeni funktsiooni. Vähiuuringute maailmas on TP53 geen nii kriitiline, et seda nimetatakse "genoomi valvuriks".
TP53 on kasvaja supressorgeen - see tähendab, et see on geen, mis kaitseb rakku ühel astmel teel vähki.
Kui see geen mutateerib selliselt, et see ei toimi, nagu see on ette nähtud, või et selle funktsioon väheneb oluliselt, võib rakk liikuda vähki, sageli koos teiste geneetiliste muutustega. TP53 idutee mutatsioonide testimine loodi 1990. aastal, kui kinnitati p53 ja LFS-i seos. Sellest alates on avastatud ligikaudu 250 mutatsiooni kogu TP53 geenis.
Mutatsioon teises geenis, hCHK2, on samuti seotud LFS-iga, kuid selle tähtsus on ebaselge. HCHK2 geen on kasvaja supressor geen, mis aktiveeritakse vastusena DNA kahjustusele. Selle mutatsiooniga tegelevad ainult vähesed pered, kellel on sarnased pahaloomulised kasvajad nagu TP53 mutatsioonid.
Kui suur on risk?
Hinnanguliselt on üldiselt inimesel, kellel on LFS-i, 50-protsendiline vähktõve tekkimise tõenäosus 40-aastaselt ja isegi 90-protsendine võimalus 60-aastaselt. Kui teil on LFS-i, sõltub teie individuaalne risk osaliselt kas olete meessoost või naissoost, kusjuures naistel on tavaliselt suurem risk kui meestel.
Kui vaatate vähktõvega seotud meeste ja naiste vähktõvega seotud eluiga 50-aastaselt, siis vähktõve tekkimise oht laguneb järgmiselt: 93 protsenti naistele ja 68 protsenti meestel.
Kui neil on vähk, areneb ka naistel vähk vanemas eas: keskmiselt 29 aastat meestel 40-aastaselt.
Mai ja kolleegide uuringu kohaselt on naiste suurem risk peamiselt varajase alguse rinnavähi tõttu. Need teadlased leidsid ka seda, et naiste seas, kes olid TP53 mutatsioonide suhtes positiivsed, oli rinnavähk kujutab endast kõige sagedamini pahaloomulist kasvu. Rinnavähi kumulatiivne esinemissagedus oli 60-aastaselt umbes 85%. Samas uuringus oli naise 20ndatel naistel rinnavähi risk märkimisväärselt suurenenud, kinnitades, et 20-aastastel naistel on rinnavähi sõeluuring, mis on LFS-iga naiste puhul hea tava.
See TP53 mutatsioonide riski tase on võrreldav BRCA1 ja BRCA2-ga idutee mutatsioonide emaste naistega - need geenid tõusid populaarsemaks BRCA1 / 2 mutatsioonide ja ennetavate masteektoomiate geneetiliste testide (nagu kuulsuste, näiteks Angelina Jolie) geneetilise testimisega.
Mis on tuumori vähid?
Iga vähk võib igal inimesel igal ajal areneda. Siiski on inimestel, kellel on LFS-i, teadaolevalt varastel vähktõve diagnoosidel ja mitmete südamelihase vähivormide kõrge eluea risk, sealhulgas järgmised:
- Osteosarkoom - kõige sagedasem vähk, mis algab luudest
- Pehmete kudede sarkoomid - teatud tüüpi kudedest, nagu rasv, lihased, närvid, kiulised kuded, veresooned või sügavad nahakudedest pärit vähk
- Varajane rinnavähk
- Aju kasvajad
- Leukeemia -verd moodustavate rakkude vähk
- Neerupealise koore kartsinoom - neerupealise koorega vähk, mis on neerupealiste välimine kiht. Neerupealised peituvad neerude peal ja mängivad olulist rolli erinevates hormonaalsetes funktsioonides.
Kleihuse 1997. aasta uuringus oli LFS kõige sagedamini tuvastatud sarkoom osteosarkoom, mis vastab 12,6 protsendile juhtudest, millele järgnevad ajukasvajad (12 protsenti) ja pehmekoe sarkoomid (11,6 protsenti). Pehmete kudede sarkoomide puhul on kõige sagedamini identifitseeritud rabdomüosarkoomid (RMS). Teiste sagedasemate sarkoomide hulka kuuluvad fibrosarkoomid (mida enam ei peeta tõelisteks üksusteks), atüüpilised fibroksantoosid, leiomüosarkoomid, orbitaalsed liposarkoomid, spindlirakulised sarkoomid ja diferentseerunud pleomorfsed sarkoomid. Hematoloogilised kasvajad või verevähi (nagu äge lümfoblastiline leukeemia ja Hodgkini lümfoom) ja adrenokortikaliste kartsinoomide esinemissagedus oli vastavalt 4,2 ja 3,6 protsenti.
Kuna on leitud rohkem perekondi, kellel on LFS-iga iseloomulikud geneetilised mutatsioonid, on palju rohkem kasvajaid seotud.
LFS vähi spekter on laienenud, hõlmates melanoomi, kopsu, seedetrakti, kilpnääre, munasarja ja muid vähktõbe.
Traditsiooniliste hinnangute põhjal on lapsepõlves suurim probleem pehmete kudede sarkoomi ja aju vähktõve tekkeks, samas kui osteosarkoomi oht võib olla kõrgeim noorukieas ja naiste rinnavähi risk suureneb oluliselt umbes 20-aastaselt ja jätkub vanemaks täiskasvanueas. Kuid see statistika võib muutuda, sest vähktõusu eelsoodumuse geenide testimise tavad on arenenud.
Kuidas määratakse Li-Fraumeni sündroom?
Selle sündroomi jaoks on olemas erinevad kriteeriumid ja määratlused. Mõned on rohkem kaasavad kui teised. Klassikaline LFS on kõige piiravam määratlus, kuna see nõuab sarkoomi diagnoosimist enne 45. eluaastat, samas kui hilisemate määratluste, näiteks Chompreti kriteeriumide järgi püüti kokku leppida arenevatel teaduslikel teadmistel kasvaja tüüpidest ja diagnoosimise vanusest.
Klassikaline LFS kriteeriumid:
- Teil on diagnoositud sarkoom (vähktüüp, mis sisaldab lihase / skeleti / liigese / rasva päritolu rakke) enne 45. eluaastat ja
- Esimese astme sugulane (vanem, laps või laps), kellel on vähemalt 40-aastane vanurite diagnoos
- Teine esimese või teise astme sugulane (sealhulgas tädid, tibud ja teised), kellel on igas vanuses 45-aastane diagnoositud vähk või mis tahes vanuses diagnoositud sarkoom.
Li-Fraumeni sarnased (LFL) kriteeriumid:
- LFL-i kriteeriumid andsid laiema võrgu, et hõlmata ka teisi vähiliike ja hõlmata ka mõned sugulased, kellel on diagnoositud pärast 45. eluaastat, ja kasutatakse kahte erinevat määratlust:
- Kaskade määratlus: teil on diagnoositud ükskõik milline lapseea vähk või sarkoom, ajukasvaja või adrenokortikuline kartsinoom, mis on diagnoositud enne 45. eluaastat ja esimese või teise astme suguline tüüpiline Li-Fraumeni vähk (sarkoom, rinnavähk, ajukasvaja, adrenokortikaline kartsinoom või leukeemia) igas vanuses ja esimese või teise astme sugulane igasuguse vähiga enne 60-aastaseks saamist.
- Eeliside määratlus: igas vanuses on teil Li-Fraumeni poolt põhjustatud pahaloomuliste kasvajate (sarkoom, rinnavähk, ajukasvaja, leukeemia, neerupealiste kasvaja, melanoom, eesnäärmevähk, kõhunäärmevähk) esmased või teise astme sugulased.
Korrigeerige kriteeriume:
- Enne 46-aastaseks saamist on teil enne 46-aastaseks saamist Li-Fraumeni kasvaja spektrist (pehmekoe sarkoom, osteosarkoom, menopausaalne rinnavähk, ajukasvaja, adrenokortikuline kartsinoom, leukeemia või bronhoalveolaarne kopsuvähk) kuuluv tuumor, mis sisaldab vähemalt ühte esimese või teise määral Li-Fraumeni kasvajaga (välja arvatud rinnavähk, kui teil on rinnavähk) enne 56. eluaastat või mitme kasvajaga või
- Teil on mitu kasvajat (va mitmed rinnanäärme kasvajad), millest 2 kuuluvad Li-Fraumeni kasvaja spektrisse, millest esimene esines enne 46-aastaseid või
- Teil on diagnoositud adrenokortikaline kartsinoom või kooroidpulsuse kasvaja, olenemata perekonnaajaloost.
Schneideri ja tema kolleegide tööjõu-uuringu ülevaate kohaselt on vähemalt 70 protsenti kliiniliselt diagnoositud inimestest (see tähendab ülaltoodud definitsioonide abil) identifitseeritavate kahjulike idutee mutatsioonide olemasolu TP53 kasvaja supresseeri geenis.
Vähkide juhtimine
Kui LFS-iga inimesel tekib vähk, on soovitatav rutiinne vähktõve ravi, välja arvatud rinnavähk, mille puhul on soovitatav kasutada pigem masteektoomi kui lumpektoomia, et vähendada teise rinnavähi riske ja vältida kiiritusravi.
LFS-iga inimestel soovitatakse võimalusel kiiritusravi vältida, et piirata sekundaarse kiirgusega põhjustatud pahaloomuliste kasvajate riski. Kuid kui radiatsiooni peetakse meditsiiniliselt vajalikuks, et parandada teatud pikaealisuse saavutamise võimalust, võib seda kasutada raviva arsti ja patsiendi äranägemisel.
Sõelumine ja jälgimine
Ekspertide jaoks on kasvanud üleskutse, et saavutada üksmeel, kuidas FLS-i pered tuleks läbi vaadata ja hooldada. Kahjuks, kuigi teadus areneb kiiresti, ei ole selline konsensus veel kõigis valdkondades olemas.
Kahjulike TP53 mutatsioonide sagedus üldises populatsioonis ei ole teada ning FLS tõeline sagedus on teadmata. Hinnangud varieeruvad vahemikus 1-5000 ja 1 20000-st. Kuna rohkem peresid läbivad TP53 testimise, võib LFS tõeline levimus muutuda selgemaks.
Rinnavähi riski käsitlemine
Ameerika Ühendriikides soovitavad riiklikud terviklike vähivõrgustike (NCCN) suunised igal aastal 20-29-aastaseid rinnanäärme-uuringuid ja iga-aastaseid MRI-d ja mammograafiat 30-75-aastastel aastatel. Austraalias soovitatakse riiklikes suunistes pakkuda kahepoolset masteektoomiat, vastasel juhul on soovitatav iga-aastane rindade magneesiumarteri uuring 20-50 aastat. Schon ja tema kolleegid soovitavad kaaluda võimalust vähendada kahepoolset masteektoomiat või rinnanäärme sõeluuringut vähistest naistel, kellel on mutatsioon TP53 geenis.
NCCNi soovitused
Tuginedes järeldusele, et rinnavähi risk suureneb märkimisväärselt pärast teist kümnendit, on soovitused sisaldanud ka seda, et kahepoolset masteektoomiat tuleks kaaluda alates 20. eluaastast. Rinnavähi aastane risk suureneb umbes 40-45-aastaselt ja seejärel väheneb, nii et kahepoolne masteektoomia vähem tõenäoliselt 60-aastastele naistele.
- Rindade teadlikkus, alates 18-aastasest, perioodiline ja püsiv rindade eneseanalüüs.
- Kliiniline rinnanesteesia, iga 6-12 kuu järel, alates 20-aastasest
- Vanus 20-29 aastat, iga-aastane kontrastiga MRI-uuring
- Vanus 30-75 aastat, iga-aastane rinnanäärme MRI skriinimine kontrasti ja mammogramiga, võttes arvesse tomasünteesi
- Vanus> 75 aastat, juhtimist tuleks kaaluda individuaalselt.
- Naistel, kellel on TP53 mutatsioon ja kellele ravitakse rinnavähki ja kellel ei ole kahepoolset masteektoomiat, tuleb iga-aastast rinnanäärme tuvastamist ja mammogrammi läbivaatus jätkata, nagu eespool kirjeldatud.
- Kui arutatakse riski vähendava masteektoomia võimalust, peaks olema nõus kaitsetase, vanusest sõltuv vähivastase riskiaste, rekonstrueerimisvalikud ja teiste vähkide konkureerivad riskid. Sellistes aruteludes tuleks arvesse võtta psühhosotsiaalseid, sotsiaalseid ja elukvaliteedi aspekte riskide vähendava masteektoomia korral.
Muu vähiriski käsitlemine
NCCNi soovitused
- Põhjalik füüsiline eksam, sealhulgas neuroloogiline uuring, millel on harvaesinevate vähivastaste haiguste kahtlus ja vähkkasvajadel olevate teiste pahaloomuliste kasvajate arv iga 6 ... 12 kuu järel.
- Kolonoskoopia ja ülemine endoskoopia iga 2-5 aasta tagant alates 25-aastasest vanusest või 5-aastasest enne kõige varem teadaolevat käärsoolevähki perekonnas (olenevalt sellest, kumb neist on varem).
- Iga-aastane dermatoloogiline uuring algab 18-aastaselt.
- Aastane kogu keha MRI
- Aastane aju MRI võib läbi viia kogu keha MRI osana või eraldi eksamina.
Muud sõeluuringute ja seire vormid
Positron-emissioontomograafia (FDG-PET) / CT pilootproovile viidi LFS-iga täiskasvanud, kes avastas kasvajaid kolmes 15 isikust. Need PET-CT-skannid, mis sobivad teatud kasvajate leidmiseks, suurendavad ka kiirguse kokkupuudet iga kord, kui see on tehtud, ja see skaneerimise meetod peatati ja see on kogu TT53 kahjulike variantide jaoks täiskasvanutele mõeldud MRI-de nihkunud.
Mitmed uurimisrühmad on hakanud kasutama intensiivse sõeluuringuprogrammi, sealhulgas kiire kogu keha MRI, aju MRI, kõhu ultraheliuuringut ja neerupealise koore funktsiooni laboratoorseid analüüse. Selline seireprogramm võib enne tuumorite avastamist parandada LFS-i elulemust kasvajate avastamisel enne sümptomite ilmnemist, kuid selleks, et näidata, et selline režiim töötab täiskasvanutel ja LFS -idel lastel, on vaja rohkem uuringuid.
Inimestel, kellel on LFS-i, on küsitud nende hoiakute kohta vähiuuringute järele ja enamus arvavad, et nad usuvad vanemate kasvajate avastamiseks seire väärtuses. Samuti teatasid nad regulaarse seireprogrammis osalemisega seotud kontrolli ja turvalisuse tundest
TT53 mutatsiooni testimine lastele
On võimalik testida lapsi ja noorukeid LFS märksõna mutatsioonide suhtes, kuid on tõstatatud probleemide võimalikke riske, eeliseid ja piiranguid, sealhulgas tõestatud seire- ja ennetusstrateegiate puudumist ning muret häbimärgistamise ja diskrimineerimise pärast.
Soovitatav on testida TP53 patogeensetest variantidest nooremate kui 18-aastaste isikud programmi raames, mis pakub nii eeltöödeldud kui ka testjärgset teavet ja nõustamist.
> Allikad:
> Ballinger ML, Best A, Mai PL, et al. Põhiline seire Li-Fraumeni sündroomi korral, kasutades kogu keha magnetresonantstomograafiat: metaanalüüs [avaldatud veebis 3. augustil 2017]. JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeni sündroom. J Pediatr Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon ja Marc Tischkowitz. Rinnanäärmevähi mutatsioonide kliinilised tagajärjed: TP53. Rinnavähk Res Treat. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, parim AF, Peters JA jt Esimeste ja järgnevate vähivormide ohud TP53 mutatsioonikandjate hulgas NCI LFS kohordis. Vähk . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> NCCN kliinilise tava juhendid onkoloogias 1.2018 - 3. oktoober 2017: geneetiline / perekondlik riskihindamine: rinna- ja munasarja. NCCN kliinilise praktika juhised: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S jt Li Fraumeni sündroomi Chompret kriteeriumite 2009. aasta versioon . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.